Ribociclib

NOMS COMMERCIAUX

• Kisqali – Nom commercial principal du ribociclib, disponible sous forme de comprimés oraux.

• Kisqali Femara Co-Pack – Conditionnement combiné contenant du ribociclib et du létrozole, destiné au traitement du cancer du sein avancé exprimant les récepteurs hormonaux (HR+) et n'exprimant pas le récepteur HER2 (HER2-).

MÉCANISME D'ACTION

Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK4/6). Il bloque l'activité des CDK4 et CDK6, empêchant ainsi la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb). Ce processus bloque la progression du cycle cellulaire, de la phase G1 vers la phase S, inhibant par conséquent la synthèse de l'ADN et la prolifération des cellules cancéreuses. En agissant ainsi, le ribociclib ralentit la croissance tumorale et contribue à contrôler la progression du cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux (HR+) et n'exprimant pas le récepteur HER2 (HER2-).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Le ribociclib est administré par voie orale et est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Il atteint sa concentration plasmatique maximale (Tmax) environ 1 à 4 heures après l'administration. Sa biodisponibilité absolue est d'environ 65 %. La prise alimentaire n'a pas d'influence significative sur son absorption ; il peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution

Le ribociclib se distribue largement dans l'organisme et présente un volume de distribution apparent important, d'environ 1 090 L. Il est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ 70 %), ce qui permet sa diffusion dans les tissus corporels. Il atteint les tissus tumoraux, où il inhibe l'activité des CDK4/6 et empêche la prolifération des cellules cancéreuses.

Métabolisme

Le ribociclib est largement métabolisé dans le foie, principalement par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Il subit des réactions d'oxydation et d'autres processus métaboliques aboutissant à la formation de plusieurs métabolites. Certains de ces métabolites conservent une activité pharmacologique, tandis que d'autres sont inactifs. Les médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A4 peuvent modifier de manière significative les concentrations de ribociclib dans l'organisme.

Élimination

Le ribociclib est éliminé principalement par les selles et, dans une moindre mesure, par les urines. Il est excrété essentiellement sous forme de métabolites, seule une faible proportion étant éliminée sous forme inchangée. Sa demi-vie d'élimination terminale est d'environ 32 heures. L'élimination peut être altérée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale.

PHARMACODYNAMIQUE

Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK4/6) ; il empêche la prolifération des cellules cancéreuses en bloquant la progression du cycle cellulaire de la phase G1 vers la phase S. Il inhibe la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire et la suppression de la croissance tumorale. Il est principalement utilisé en association avec une hormonothérapie pour le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et négatif pour HER2.

ADMINISTRATION

Le médicament peut être pris au cours ou en dehors des repas ; il doit être avalé entier avec de l'eau, sans être écrasé, mâché ni fractionné. Il est généralement utilisé en association avec une hormonothérapie, telle que le létrozole ou le fulvestrant. Un suivi régulier de la numération formule sanguine, de la fonction hépatique et de l'électrocardiogramme (ECG) est recommandé pendant le traitement.

POSOLOGIE ET ​​DOSAGE

Le ribociclib se présente sous forme de comprimés oraux dosés à 200 mg. La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 600 mg une fois par jour (trois comprimés de 200 mg) pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une période de 7 jours sans traitement, constituant ainsi un cycle de 28 jours. En cas d'association avec un inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant, la posologie peut être ajustée en fonction de la réponse du patient et de sa tolérance au traitement. Des réductions de dose à 400 mg ou 200 mg une fois par jour peuvent s'avérer nécessaires en cas d'effets indésirables. 

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le ribociclib interagit avec plusieurs médicaments, principalement par l’intermédiaire du système enzymatique CYP3A4. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole et la clarithromycine, peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib ainsi que sa toxicité. Les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine et la carbamazépine, peuvent en diminuer l’efficacité. L’association avec certains médicaments antiarythmiques peut également accroître le risque d’allongement de l’intervalle QT. L’utilisation concomitante avec d’autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l’intervalle QT doit être évitée ou faire l’objet d’une surveillance étroite. Une surveillance régulière est recommandée pendant le traitement.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

Le ribociclib peut être pris pendant ou en dehors des repas, car l'alimentation n'influence pas de manière significative son absorption. Il convient d'éviter le pamplemousse et le jus de pamplemousse, car ils peuvent augmenter la concentration de ribociclib dans le sang et accroître le risque d'effets indésirables. Les patients doivent adopter une alimentation équilibrée et éviter les compléments à base de plantes susceptibles d'interférer avec le métabolisme du médicament, notamment le millepertuis.

CONTRE-INDICATIONS

Le ribociclib est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au ribociclib ou à l'un de ses composants. Son utilisation doit être évitée chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital, d'un allongement marqué de l'intervalle QT ou de troubles électrolytiques sévères. La prudence est de mise chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, de troubles du rythme cardiaque, ou chez ceux qui prennent des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT ou d'inhiber fortement le CYP3A4. Son utilisation est généralement déconseillée pendant la grossesse et l'allaitement, en raison des risques potentiels pour le fœtus ou le nourrisson.

EFFETS INDÉSIRABLES

• Neutropénie (diminution du nombre de globules blancs).

• Nausées et vomissements.

• Diarrhée.

• Constipation.

• Fatigue et faiblesse.

• Maux de tête.

• Perte de cheveux (alopécie).

• Anémie.

SURDOSAGE

Un surdosage en ribociclib peut entraîner une neutropénie sévère, des nausées, des vomissements, une diarrhée, une toxicité hépatique et un allongement de l'intervalle QT. La prise en charge repose sur l'arrêt du traitement, la réalisation d'électrocardiogrammes (ECG) et d'analyses sanguines, ainsi que sur l'administration d'un traitement symptomatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

TOXICITÉ

La toxicité du ribociclib peut se manifester par une dépression médullaire, une neutropénie sévère, des lésions hépatiques et un allongement de l'intervalle QT. Une surveillance régulière de la numération sanguine, de la fonction hépatique et de l'ECG est indispensable pour prévenir toute complication grave.