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Les nitrosamines sont des composés chimiques possédant un groupe fonctionnel nitroso (-NO) lié à un groupe amine (-NH₂).
En 1956, deux scientifiques britanniques, John Barnes et Peter Magee, ont découvert qu’un membre simple de la large famille des N-nitrosamines, la diméthylnitrosamine, provoquait des tumeurs hépatiques chez les rats. Des recherches ultérieures ont révélé que plus de 90 % des 300 nitrosamines testées étaient cancérogènes chez un large éventail d’animaux.
En juillet 2018, les autorités de réglementation médicale ont découvert la présence d’un contaminant nitrosaminique, la N-nitrosodiméthylamine (NDMA), dans des produits contenant du valsartan. Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) appartenant à la famille des sartans.
Plusieurs nitrosamines ont été testées pour leur potentiel cancérogène et ont montré une activité cancérigène, parmi lesquelles : N-nitrosodiméthylamine (NDMA), N-nitrosodiéthylamine (NDEA), N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique (NMBA), N-nitrosodiéthanolamine (NDELA), Nitrosomorpholine (NMOR) , N-nitroso-N-méthyl-N-éthylamine, N-nitrosopyrrolidone (NPYR) . La majorité des molécules de la famille des sartans possèdent un cycle tétrazole, qui est formé à
l’aide de nitrite de sodium. Par coïncidence, les solvants utilisés étaient soit des amines, soit contenaient des résidus d’amines, ce qui a probablement contribué à la présence de NDMA et NDEA détectée. L’origine de la concentration en NDMA dans les lots de ranitidine reste actuellement inconnue.
Les nitrosamines sont un type de cancérogène produit lorsque des amines secondaires ou tertiaires, des amides, des carbonates ou des dérivés de l’urée réagissent avec un nitrite ou une autre molécule azotée. Le terme « nitrosamine » désigne une classe de molécules contenant un groupe nitroso lié à une amine (R₁N(R₂)-N=O). Ces composés peuvent être formés par nitrosation d’amines secondaires, tertiaires ou quaternaires à l’aide d’acide nitreux.
Dans certaines conditions, les sels nitrites peuvent générer de l’acide nitreux, lequel réagit avec une amine pour former une nitrosamine. L’utilisation d’acide nitreux pour neutraliser l’azoture résiduel (un réactif utilisé dans la synthèse du cycle tétrazole ou pour introduire un groupe azoture dans une molécule) en présence de précurseurs amines favorise la formation de nitrosamines.
Les amines secondaires peuvent également provenir de solvants amides, qui se dégradent dans des conditions spécifiques. Avec le temps et à haute température, la N,N-diméthylformamide (DMF) peut se décomposer en diméthylamine, laquelle peut ensuite réagir avec l'acide nitreux pour former de la NDMA (N-nitrosodiméthylamine). Des solvants tels que la N-méthylpyrrolidone, la N,N-diméthylacétamide et d'autres similaires subissent des processus de dégradation comparables, générant des amines secondaires susceptibles de réagir avec l’acide nitreux pour produire des contaminants nitrosamines. Les amines secondaires peuvent exister en tant qu’impuretés dans les solvants amides. Par exemple, la N,N-diméthylformamide peut contenir des impuretés telles que la diméthylamine, capable de réagir avec l’acide nitreux pour produire de la NDMA. Les réactifs utilisés dans la synthèse des principes actifs (API), tels que les amines tertiaires et quaternaires, peuvent aussi contenir des contaminants. Les amines tertiaires, comme la triéthylamine, peuvent contenir de faibles quantités d’amines secondaires, y compris la dipropylamine et l’isopropyléthylamine. Les amines secondaires et tertiaires peuvent être des impuretés ou des produits de dégradation provenant des amines quaternaires.
Mesures réglementaires :
À la suite d’un examen réalisé en vertu de l’article 31 concernant les sartans à risque de contenir des impuretés nitrosamines (notamment ceux comportant un cycle tétrazole), les fabricants ont été invités à réviser et modifier leurs procédés de fabrication afin de réduire autant que possible les impuretés de type nitrosamine. Ces ajustements seront mis en œuvre sur une période de transition de deux ans.
Les lots de produits dépassant les limites autorisées pour un seul contaminant, ou contenant à la fois NDMA et NDEA, ne sont pas autorisés dans l’Union européenne. La Pharmacopée européenne est en train de réviser les monographies des substances médicamenteuses pour les sartans afin d’y inclure des tests de détection des nitrosamines. En outre, la monographie générale des substances actives (Monographie Générale 2034) est en cours de révision et inclura des tests appropriés.
La FDA américaine (USFDA) a tenté d’identifier et de rappeler les médicaments dont les niveaux dépassaient les limites provisoirement acceptables. Elle publie une liste des produits de la classe des ARB avec leurs teneurs en nitrosamines. Comme l’EMA, la FDA a souligné que les risques liés à un arrêt brutal du traitement étaient bien plus importants que le risque minime associé à la poursuite de l’utilisation des médicaments contenant ces contaminants.
Plus récemment, le contaminant NDMA a été retrouvé dans certains lots de ranitidine et de nizatidine. La ranitidine est souvent utilisée pour réduire la production d’acide gastrique chez les personnes souffrant de reflux gastrique ou d’ulcères de l’estomac. Elle est disponible en vente libre ou sur ordonnance. Les réactions des agences réglementaires ont été diverses : certaines autorités nationales européennes, Swissmedic et Santé Canada ont pris des mesures préventives, rappelant ou suspendant la distribution de tous les produits à base de ranitidine tant que les analyses n’avaient pas démontré des niveaux de NDMA inférieurs aux limites de sécurité.
L’EMA est en train d’examiner les données existantes afin de déterminer si les patients utilisant la ranitidine sont exposés à un risque lié à la NDMA.
Par précaution, de nombreuses entreprises ont procédé à des rappels volontaires de produits à base de ranitidine.
De manière générale, l’EMA a recommandé que tous les titulaires d’AMM (MAHs) procèdent à une évaluation du risque de présence de nitrosamines dans tous les produits contenant des principes actifs synthétisés chimiquement. Bien que la présence de nitrosamines soit peu probable dans la production de la grande majorité des médicaments, le risque de contamination croisée ou d’introduction involontaire d’amines et de nitrites a conduit les entreprises à mener cet examen à titre préventif.
Ces examens doivent être exhaustifs, couvrant toutes les étapes du processus de fabrication, y compris la production des produits finis (FPP). L’EMA a demandé aux titulaires d’autorisation de mise sur le marché de finaliser cet examen dans un délai de 6 mois.
Pour les sartans, la ranitidine et d'autres produits dont la présence de nitrosamines a été confirmée, les autorités de régulation doivent prendre les mesures suivantes :
Vérifier les quantités de nitrosamines présentes dans les produits sur le marché, que ce soit par des laboratoires nationaux ou par des déclarations des fournisseurs. Des procédures de test appropriées doivent être utilisées.
Demander aux titulaires d’autorisation de mise sur le marché (MAHs) de réaliser des évaluations de risque afin d’identifier les sources de contamination par les nitrosamines et de fixer des limites garantissant un contrôle de ces impuretés en dessous des seuils acceptables.
Exiger que les MAHs apportent des modifications à leur processus de fabrication pour que les niveaux futurs de nitrosamines soient proches de zéro.
Les enquêtes sur la présence de nitrosamines ont montré qu'une évaluation complète du risque de contamination par les nitrosamines dans un produit pharmaceutique fini (FPP) doit aller au-delà de la simple vérification de l’utilisation simultanée d’amines et de nitrites dans la synthèse du principe actif (API).
Les fabricants de tous les FPP doivent évaluer leurs produits pour tout scénario susceptible de provoquer accidentellement la formation de nitrosamines, et prendre des mesures pour atténuer ces risques. La demande de l’Union européenne aux fabricants comprend un résumé complet des facteurs à examiner.
Lorsque les niveaux de nitrosamines dépassent les limites acceptables ou que plus d'une nitrosamine est détectée, ces produits ne doivent pas être commercialisés. Toutefois, lors de la prise de cette décision, chaque autorité nationale doit également considérer l’impact sur les patients si le produit devient indisponible. Cela inclut la vérification de la disponibilité d’autres marques ou traitements alternatifs sur le marché, ainsi que les conséquences cliniques liées à l’arrêt ou au changement de traitement.