ريبوسيكليب دواء مضاد للسرطان يُستخدم لعلاج سرطان الثدي المتقدّم أو النقيلي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR-positive) والسلبي لمستقبل عامل نمو البشرة البشري من النوع الثاني (HER2-negative). وقد طُوِّر بوصفه علاجًا موجّهًا، واعتُمد للاستخدام الطبي عام 2017. ويتميّز بفعاليته في تثبيط الكينازات المعتمدة على السيكلين 4 و6 (CDK4/6)، التي تؤدي دورًا مهمًا في تنظيم تقدّم دورة الخلية وتكاثر الخلايا السرطانية. وريبوسيكليب مثبّط انتقائي لهذه الكينازات، ويُستخدم عادةً مع العلاج الهرموني، مثل ليتروزول أو فولفيسترانت، لتحسين نتائج العلاج لدى مرضى سرطان الثدي المتقدّم.
الأسماء التجارية
كيسكالي (Kisqali): الاسم التجاري الرئيسي لريبوسيكليب، ويتوفّر على هيئة أقراص فموية.
كيسكالي فيمارا كو باك (Kisqali Femara Co-Pack): عبوة مشتركة تحتوي على ريبوسيكليب وليتروزول لعلاج سرطان الثدي المتقدّم الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسلبي لمستقبل HER2.
آلية العمل
ريبوسيكليب مثبّط انتقائي للكينازات المعتمدة على السيكلين 4 و6 (CDK4/6). ويثبّط نشاط هذين الإنزيمين، مما يمنع فسفرة بروتين الورم الأرومي الشبكي (Rb). ويؤدي ذلك إلى إيقاف انتقال دورة الخلية من طور G1 إلى طور S، ومن ثم تثبيط تخليق الحمض النووي وتكاثر الخلايا السرطانية. ونتيجة لذلك، يُبطئ ريبوسيكليب نمو الورم ويساعد على السيطرة على تقدّم سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسلبي لمستقبل HER2.
الحرائك الدوائية
الامتصاص
يُعطى ريبوسيكليب عن طريق الفم، ويُمتص بسرعة من الجهاز الهضمي. ويصل إلى ذروة تركيزه في البلازما (Tmax) بعد نحو ساعة إلى أربع ساعات من تناوله. ويبلغ توافره الحيوي المطلق نحو 65%. ولا يؤثّر الطعام بدرجة ملحوظة في امتصاصه، لذا يمكن تناوله مع الطعام أو دونه.
التوزيع
يتوزّع ريبوسيكليب على نطاق واسع في الجسم، ويبلغ حجم توزيعه الظاهري نحو 1,090 لترًا. ويرتبط ببروتينات البلازما بدرجة متوسطة تبلغ نحو 70%، مما يسمح بتوزّعه في أنسجة الجسم. ويصل إلى أنسجة الورم، حيث يثبّط نشاط CDK4/6 ويمنع تكاثر الخلايا السرطانية.
الأيض
يُستقلب ريبوسيكليب بدرجة كبيرة في الكبد، أساسًا بواسطة إنزيم السيتوكروم P450 المعروف باسم CYP3A4. ويخضع للأكسدة وتفاعلات أيضية أخرى لتكوين عدة مستقلبات. وتحتفظ بعض المستقلبات بنشاط دوائي، بينما تكون مستقلبات أخرى غير فعّالة. ويمكن للأدوية التي تثبّط إنزيم CYP3A4 أو تحفّزه أن تؤثّر بدرجة كبيرة في تراكيز ريبوسيكليب داخل الجسم.
الإطراح
يُطرح ريبوسيكليب أساسًا عبر البراز، وبدرجة أقل عبر البول. ويُطرح في الغالب على هيئة مستقلبات، مع إطراح كمية صغيرة منه دون تغيير. ويبلغ عمر النصف النهائي للإطراح نحو 32 ساعة. وقد يتأثّر الإطراح بوجود قصور في وظائف الكبد أو الكلى.
الديناميكا الدوائية
ريبوسيكليب مثبّط انتقائي للكينازات المعتمدة على السيكلين 4 و6 (CDK4/6)، ويمنع تكاثر الخلايا السرطانية من خلال إيقاف انتقال دورة الخلية من طور G1 إلى طور S. ويثبّط فسفرة بروتين الورم الأرومي الشبكي (Rb)، مما يؤدي إلى توقّف دورة الخلية وتثبيط نمو الورم. ويُستخدم أساسًا مع العلاج الهرموني لعلاج سرطان الثدي المتقدّم أو النقيلي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسلبي لمستقبل HER2.
طريقة الإعطاء
يمكن تناوله مع الطعام أو دونه، ويجب ابتلاع الأقراص كاملةً مع الماء دون سحقها أو مضغها أو تقسيمها. ويُستخدم عادةً مع العلاج الهرموني، مثل ليتروزول أو فولفيسترانت. ويُوصى بالمراقبة المنتظمة لتعداد خلايا الدم ووظائف الكبد وتخطيط كهربية القلب (ECG) أثناء العلاج.
الجرعات والتركيزات
يتوفّر ريبوسيكليب على هيئة أقراص فموية بتركيز 200 ملغ. وتبلغ الجرعة الابتدائية الموصى بها للبالغين 600 ملغ مرة واحدة يوميًا «ثلاثة أقراص بتركيز 200 ملغ» لمدة 21 يومًا متتاليًا، تليها 7 أيام دون علاج، لتكتمل دورة مدتها 28 يومًا. وعند استخدامه مع أحد مثبّطات الأروماتاز أو فولفيسترانت، قد تُعدَّل الجرعة بحسب استجابة المريض ومدى تحمّله. وقد يلزم خفض الجرعة إلى 400 ملغ أو 200 ملغ مرة واحدة يوميًا عند حدوث آثار جانبية.
التداخلات الدوائية
يتداخل ريبوسيكليب مع عدة أدوية، أساسًا من خلال منظومة إنزيم CYP3A4. فقد تزيد مثبّطات CYP3A4 القوية، مثل الكيتوكونازول والكلاريثروميسين، مستويات ريبوسيكليب وسُمّيته. وقد تقلّل محفّزات CYP3A4، مثل الريفامبيسين والكاربامازيبين، فعاليته. كما قد يزيد خطر إطالة فترة QT عند استخدامه مع بعض أدوية اضطراب نظم القلب. وينبغي تجنّب استخدامه بالتزامن مع الأدوية الأخرى التي تسبّب إطالة فترة QT، أو إخضاع هذا الاستخدام للمراقبة الدقيقة. ويُوصى بالمراقبة المنتظمة أثناء العلاج.
التداخلات مع الطعام
يمكن تناول ريبوسيكليب مع الطعام أو دونه، إذ لا يؤثّر الطعام بدرجة ملحوظة في امتصاصه. وينبغي تجنّب الجريب فروت وعصيره، لأنهما قد يرفعان مستويات ريبوسيكليب في الدم ويزيدان خطر الآثار الجانبية. وينبغي للمرضى اتّباع نظام غذائي متوازن وتجنّب المكمّلات العشبية التي قد تتداخل مع أيض الدواء، وخصوصًا عشبة القديس يوحنا.
موانع الاستعمال
يُمنع استخدام ريبوسيكليب لدى المرضى الذين لديهم فرط حساسية معروف تجاه الدواء أو أيٍّ من مكوّناته. وينبغي تجنّبه لدى المرضى المصابين بمتلازمة QT الطويلة الخِلقية، أو إطالة ملحوظة في فترة QT، أو اضطرابات شديدة في الكهارل. ويلزم توخّي الحذر لدى المرضى المصابين بقصور كبدي شديد أو اضطرابات نظم القلب، ولدى من يتناولون أدوية تُطيل فترة QT أو تثبّط إنزيم CYP3A4 بقوة. ولا يُوصى به عمومًا أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية بسبب احتمال إلحاق الضرر بالجنين أو الرضيع.
الآثار الجانبية
نقص العدلات «انخفاض عدد أحد أنواع خلايا الدم البيضاء».
الغثيان والقيء.
الإسهال.
الإمساك.
التعب والضعف.
الصداع.
تساقط الشعر «الثعلبة».
فقر الدم.
الجرعة الزائدة
قد تؤدي الجرعة الزائدة من ريبوسيكليب إلى نقص شديد في العدلات، وغثيان، وقيء، وإسهال، وسُمّية كبدية، وإطالة فترة QT. ويشمل التدبير إيقاف الدواء، ومراقبة تخطيط كهربية القلب، وإجراء تحاليل الدم، وتقديم العلاج الداعم. ولا يوجد ترياق محدّد.
السُمّية
قد تسبّب سُمّية ريبوسيكليب تثبيط نخاع العظم، ونقصًا شديدًا في العدلات، وتلفًا في الكبد، وإطالة فترة QT. وتُعدّ المراقبة المنتظمة لتعداد خلايا الدم ووظائف الكبد وتخطيط كهربية القلب ضرورية للوقاية من المضاعفات الخطيرة.
