Nintédanib

MÉCANISME D'ACTION

Le nintedanib agit en inhibant plusieurs récepteurs tyrosine kinases, principalement ceux du VEGF, du FGF et du PDGF. En bloquant ces voies de signalisation, il réduit la prolifération, la migration et la transformation des fibroblastes en cellules cicatrisantes actives. Cela entraîne une diminution de la production de matrice extracellulaire et de collagène, ralentissant ainsi la fibrose tissulaire dans les poumons et limitant la progression de la maladie.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Le nintedanib est absorbé par voie orale, mais présente une biodisponibilité absolue relativement faible en raison d'un important métabolisme de premier passage. La prise de nourriture augmente son exposition ; il est donc recommandé de le prendre au cours d'un repas afin d'améliorer la tolérance gastro-intestinale et de réduire les effets indésirables. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes quelques heures après l'administration orale.

Distribution

Le nintedanib est largement distribué dans l'organisme après absorption orale et présente une très forte liaison aux protéines plasmatiques (principalement l'albumine), ce qui limite la fraction active libre en circulation. Il possède un volume de distribution modéré, indiquant une distribution dans les tissus, y compris les poumons où il exerce ses effets antifibrotiques en ciblant l'activité des fibroblastes.

Métabolisme

Le nintedanib est principalement métabolisé dans le foie par clivage estérique sous l'action d'estérases, formant ainsi son principal métabolite actif. Il fait l'objet d'une implication limitée du système du cytochrome P450, en particulier du CYP3A4, qui ne contribue que de manière mineure à son métabolisme. Les métabolites résultants sont pharmacologiquement moins actifs et subissent une transformation ultérieure en vue de leur élimination.

Élimination

Le nintédanib est éliminé principalement par excrétion fécale via la sécrétion biliaire, une portion plus faible étant excrétée dans les urines sous forme de métabolites. La substance active elle-même est très peu excrétée sous forme inchangée. Sa demi-vie d'élimination est modérée et les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes lors d'une administration régulière.

PHARMACODYNAMIE

Le nintédanib exerce ses effets pharmacodynamiques en inhibant plusieurs récepteurs à tyrosine kinase principalement les VEGFR, FGFR et PDGFR qui constituent des médiateurs clés de l'angiogenèse et de l'activation des fibroblastes. En bloquant ces voies, il réduit la prolifération, la migration et la transformation des fibroblastes en cellules productrices de collagène, diminuant ainsi le dépôt de matrice extracellulaire et ralentissant la fibrose tissulaire. Cette action contribue à freiner la progression de la maladie dans les affections pulmonaires fibrosantes et inhibe également l'angiogenèse tumorale dans certains cancers.

ADMINISTRATION

Le nintédanib s'administre par voie orale sous forme de capsules, généralement à raison de deux prises par jour, à 12 heures d'intervalle. Il est recommandé de prendre le médicament au cours d'un repas afin d'améliorer la tolérance gastro-intestinale et de réduire les effets indésirables. Les capsules doivent être avalées entières ; elles ne doivent ni être ouvertes ni écrasées. La posologie est ajustée en fonction de l'indication, de la tolérance du patient et de sa fonction hépatique.

POSOLOGIE ET ​​DOSAGE

Le nintédanib est disponible sous forme de capsules pour administration orale, aux dosages de 100 mg et 150 mg. La posologie habituelle chez l'adulte pour la fibrose pulmonaire idiopathique et les autres pneumopathies interstitielles fibrosantes progressives est de 150 mg deux fois par jour, les prises étant espacées d'environ 12 heures et effectuées au cours des repas. Chez les patients ne tolérant pas cette dose, celle-ci peut être réduite à 100 mg deux fois par jour. Des ajustements posologiques sont nécessaires en cas d'effets indésirables ou d'insuffisance hépatique. 

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le nintédanib présente plusieurs interactions médicamenteuses importantes :

• Inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) (p. ex. kétoconazole, érythromycine, ciclosporine) → augmentation des concentrations plasmatiques du médicament et du risque de toxicité

• Inducteurs de la P-gp (p. ex. rifampicine, carbamazépine, millepertuis) → diminution de l'efficacité

• Anticoagulants/antiagrégants plaquettaires (p. ex. warfarine, aspirine) → risque accru de saignements

• AINS → peuvent augmenter le risque gastro-intestinal et hémorragique

• Inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4 → effet mineur, mais nécessitant tout de même de la prudence

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

Le nintédanib doit être pris au cours d'un repas afin de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux tels que les nausées et la diarrhée. L'alimentation n'affecte pas de manière significative son efficacité, mais la prise du médicament à jeun peut accroître l'inconfort gastrique.

CONTRE-INDICATIONS

Le nintédanib est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au nintédanib ou à l'un de ses composants. Il doit être évité chez les individus ...chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, en raison d'un risque accru de toxicité et d'accumulation du médicament. Il est également contre-indiqué chez les patients présentant un saignement majeur actif ou un risque élevé de saignement, car il peut accroître les complications hémorragiques.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le nintédanib provoque fréquemment des effets indésirables gastro-intestinaux tels que diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales et perte d'appétit. D'autres effets incluent une élévation des enzymes hépatiques, de la fatigue, des maux de tête et une perte de poids. Moins fréquemment, il peut augmenter le risque de saignement, d'hypertension et d'éruption cutanée ; plus rarement, il peut provoquer des lésions hépatiques graves ou une perforation gastro-intestinale.

SURDOSAGE

Un surdosage en nintédanib entraîne principalement des effets gastro-intestinaux sévères tels que diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales et déshydratation, accompagnés d'une élévation des enzymes hépatiques. Dans les cas sévères, il peut conduire à des lésions hépatiques ou à un risque hémorragique accru. La prise en charge est symptomatique et repose sur l'arrêt du médicament, l'administration de liquides et une surveillance médicale.

TOXICITÉ

La toxicité du nintédanib se manifeste principalement par des effets gastro-intestinaux sévères tels que diarrhée, nausées, vomissements et douleurs abdominales, accompagnés d'une élévation des enzymes hépatiques. Dans les cas sévères, elle peut entraîner des lésions hépatiques et un risque hémorragique accru. La prise en charge est symptomatique et repose sur l'arrêt du médicament, l'administration de liquides et une surveillance médicale.