النترزومينات

معظم جزيئات السارتان تحتوي على حلقة تترازول، يتم تكوينها باستخدام نترات الصوديوم. ومن المصادفة أن المذيبات المستخدمة كانت أمينات أو تحتوي على بقايا أمينات، مما ساهم على الأرجح في وجود مركبي NDMA وNDEA. أما مصدر NDMA في دفعات الرانيتيدين فلا يزال مجهولًا حتى الآن. النيتروزامينات هي نوع من المواد المسرطنة التي تتكوّن عند تفاعل الأمينات الثانوية والثالثية، الأميدات، الكربونات، ومشتقات اليوريا مع النترات أو مركبات نيتروجينية أخرى. يشير مصطلح "نيتروزامين" إلى فئة من الجزيئات التي تحتوي على مجموعة نيتروزو مرتبطة بأمين (R1N(R2)-N=O). يمكن تصنيع هذه المركبات عن طريق نيترتة الأمينات الثانوية أو الثالثية أو الرباعية باستخدام حمض النيتروز.
 تحت ظروف معينة، يمكن لأملاح النترات أن تولد حمض النيتروز، الذي يتفاعل مع الأمين ليكوّن نيتروزامين.  استخدام حمض النيتروز للتفاعل مع بقايا الأزيد (وهو كاشف يُستخدم في تكوين حلقة التترازول أو لإدخال مجموعة أزيد في الجزيئات) في وجود أمينات أولية يعزز إنتاج النيتروزامينات. يمكن أن تنشأ الأمينات الثانوية أيضًا من مذيبات الأميدات، التي تتحلل تحت ظروف معينة.  مع مرور الوقت وفي درجات الحرارة العالية، يمكن أن يتحلل ثنائي ميثيل فورماميد (N,N-dimethylformamide) إلى ثنائي ميثيل أمين، والذي يمكنه بعد ذلك التفاعل مع حمض النيتروز لتكوين NDMA. كل من إن-ميثيل بيروليدون (N-methyl pyrrolidone)، وإن، إن-ثنائي ميثيل أسيتاميد (N,N-dimethylacetamide) لها عمليات تحلل مشابهة، تؤدي إلى تكوين أمينات ثانوية يمكنها التفاعل مع حمض النيتروز لتكوين ملوثات نيتروزامين. يمكن أن تتواجد الأمينات الثانوية كشوائب في مذيبات الأميدات. فعلى سبيل المثال، قد يحتوي ثنائي ميثيل فورماميد (DMF) على شوائب مثل ثنائي ميثيل أمين، والذي يمكنه التفاعل مع حمض النيتروز لإنتاج NDMA. كواشف تصنيع المواد الفعالة (API)، مثل الأمينات الثالثية والرباعية، قد تحتوي أيضًا على شوائب.  الأمينات الثالثية مثل ثلاثي إيثيل أمين (triethylamine) قد تحتوي على كميات صغيرة من الأمينات الثانوية، مثل ثنائي بروبيل أمين وإيزوبروبيل إيثيل أمين.
 وقد تكون الأمينات الثانوية والثالثية ناتجة عن شوائب أو تحلل الأمينات الرباعية.

الإجراءات التنظيمية:

بعد مراجعة المادة 31 الخاصة بأدوية "السارتان" المعرضة لخطر احتوائها على شوائب من النيتروزامين (وخاصة تلك التي تحتوي على حلقة التترازول)، طُلب من الشركات المصنعة مراجعة وتعديل عمليات التصنيع لديها لتقليل شوائب النيتروزامين إلى أقصى حد ممكن عمليًا. سيتم تنفيذ هذه التعديلات خلال فترة انتقالية مدتها سنتان.

لا يُسمح في الاتحاد الأوروبي بتداول دفعات من المنتجات التي تتجاوز هذه الحدود لشائبة واحدة، أو التي تحتوي على كل من NDMA وNDEA

تقوم دستور الأدوية الأوروبي (European Pharmacopoeia) بمراجعة المونوجرافات الخاصة بمواد أدوية السارتان لتضمين اختبارات للنيتروزامين، كما يُجري تعديل المونوجراف العام للمواد الفعالة (المونوجراف العام 2034) لتضمين اختبارات مناسبة.

قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (USFDA) بمحاولات لتحديد واسترجاع الأدوية التي تجاوزت حدود التلوث المقبولة مؤقتًا. وتنشر الـ USFDA قائمة بمنتجات ARB ومحتواها من النيتروزامين. وأكدت، على غرار الوكالة الأوروبية EMA، أن مخاطر إيقاف هذه العلاجات فجأة تفوق بكثير المخاطر الطفيفة المرتبطة بالاستمرار في تناولها بالرغم من وجود الملوثات. في الآونة الأخيرة، تم العثور على شوائب NDMA في دفعات من أدوية رانيتيدين ونيزاتيدين، وهما دواءان يُستخدمان بشكل شائع لتقليل إفراز الحمض المعدي لدى المصابين بحرقة المعدة أو قرحة المعدة. تتوفر هذه الأدوية بوصفة طبية أو بدونها. وقد اختلفت ردود فعل الهيئات التنظيمية؛ فقد قامت بعض السلطات الأوروبية الوطنية، بالإضافة إلى Swissmedic وHealth Canada، باتخاذ إجراءات وقائية مثل سحب أو تعليق توزيع جميع منتجات الرانيتيدين حتى تُظهر تحاليل الدفعات أن مستويات NDMA ضمن الحدود الآمنة. تقوم الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) حاليًا بمراجعة البيانات المتوفرة لتحديد ما إذا كان استخدام الرانيتيدين يشكل خطرًا على المرضى من NDMA.

وكإجراء احترازي، قامت العديد من الشركات بإصدار سحب طوعي لمنتجات الرانيتيدين. كإجراء عام، أوصت EMA بأن تقوم جميع حاصلي التراخيص التسويقية (MAHs) بتقييم مخاطر وجود النيتروزامين في جميع المنتجات التي تحتوي على مكونات فعالة تم تركيبها كيميائيًا.
 وعلى الرغم من أن النيتروزامين لا يُتوقع ظهوره خلال إنتاج الغالبية العظمى من الأدوية، فإن احتمالية التلوث المتبادل أو دخول الأمينات والنيتريتات بشكل غير مقصود دفعت الشركات إلى إجراء هذه المراجعة الوقائية. ومن المقرر أن تكون هذه المراجعات شاملة لجميع جوانب عملية التصنيع، بما في ذلك إنتاج المنتج الدوائي النهائي (FPP). وقد طلبت EMA من MAHs إتمام هذه المراجعة في غضون 6 أشهر.

التوصيات:

بالنسبة لأدوية السارتان والرانيتيدين وغيرها من المنتجات التي تم التأكد من احتوائها على النيتروزامين، يجب على الهيئات التنظيمية اتخاذ الإجراءات التالية:

التحقق من كميات النيتروزامين في المنتجات المتوفرة في السوق، سواء عبر مختبرات الفحص الوطنية أو من خلال التصريحات الذاتية المقدمة من الموردين، مع استخدام إجراءات اختبار مناسبة.

مطالبة حاملي التراخيص التسويقية (MAHs) بإجراء تقييمات للمخاطر لتحديد مصادر تلوث النيتروزامين، ووضع حدود لضمان السيطرة على هذه الشوائب دون المستويات المقبولة.

مطالبة MAHs بإجراء تعديلات على عمليات التصنيع لضمان أن تكون مستويات النيتروزامين المستقبلية قريبة من الصفر قدر الإمكان.

كشفت التحقيقات المتعلقة بوجود مركبات النيتروزامين أن تقييم احتمالات تلوث المنتجات الصيدلانية النهائية (FPP) بهذه الشوائب يجب أن يتعدى مجرد التحقق من استخدام الأمينات والنترات في وقت واحد أثناء تصنيع المادة الفعالة (API). ينبغي على جميع مصنّعي المنتجات الصيدلانية النهائية تقييم منتجاتهم لأي ظروف قد تؤدي بشكل غير مقصود إلى تكوّن النيتروزامين، واتخاذ التدابير اللازمة لتقليل هذه المخاطر. يشمل طلب الاتحاد الأوروبي الموجه إلى المصنّعين ملخصًا كاملاً للمتغيرات الواجب أخذها بعين الاعتبار في هذا التقييم. إذا تجاوزت مستويات النيتروزامين الحدود المقبولة، أو إذا تم اكتشاف أكثر من نوع واحد من النيتروزامين، يجب عدم بيع هذه المنتجات. ومع ذلك، ينبغي لكل هيئة وطنية أن تأخذ بعين الاعتبار أثر سحب المنتج على المرضى، بما في ذلك: توفر بدائل من علامات تجارية أو علاجات أخرى في السوق، والآثار السريرية المترتبة على التوقف المفاجئ عن استخدام الدواء أو التحول إلى دواء مختلف.