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Les solvants résiduels sont des composés organiques volatils qui subsistent dans les excipients, les principes actifs pharmaceutiques ou les produits médicamenteux après leur fabrication. La quantité de solvant résiduel est mesurée à l'aide de techniques chromatographiques telles que la chromatographie en phase gazeuse. Les solvants sont largement utilisés dans la fabrication de produits dans divers secteurs, y compris les pesticides. Bien que la majorité des solvants soient éliminés pendant la production, des quantités résiduelles peuvent demeurer dans le produit. Si la présence de solvants de classe 1 est suspectée, ils doivent être identifiés et quantifiés. Si des solvants de classe 2 sont présents en quantités supérieures à leurs limites, ils doivent également être identifiés et quantifiés. Si seuls des solvants de classe 3 sont présents, une méthode non spécifique comme la perte à la dessiccation peut être utilisée.
La Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) publie une directive (Q3C) précisant la quantité acceptable de solvants résiduels pouvant être présente. Cette directive classe les solvants résiduels selon leur toxicité et leur impact environnemental.
Les trois principales classes de solvants sont :
Classe 1 : solvants à éviter
Ce sont des solvants cancérogènes pour l’homme, nocifs pour l’environnement et dangereux pour les consommateurs. Ils ne doivent pas être utilisés dans la fabrication de substances médicamenteuses, d’excipients ou de produits pharmaceutiques, sauf si une analyse bénéfice/risque le justifie. Les limites de concentration de ces solvants dans les produits pharmaceutiques se situent généralement entre 2 et 8 ppm, à l’exception du 1,1,1-trichloroéthane, qui est un danger pour l’environnement.
Classe 2 : solvants à limiter
Ce sont des cancérogènes non génotoxiques chez l’animal, avec une toxicité moins sévère. Leur présence dans les produits pharmaceutiques doit être limitée pour protéger les patients d’éventuels effets secondaires. Les limites de concentration vont de 50 à 3880 ppm.
Classe 3 :
solvants à faible toxicité Ces solvants présentent un faible potentiel toxique et sont considérés comme moins dangereux pour la santé humaine que les solvants des classes 1 et 2. Selon leur toxicité, ils peuvent être mesurés globalement par perte à la dessiccation. Ce test étant non spécifique, la limite est supposée être la somme totale de tous les solvants de classe 3, soit moins de 5000 ppm. Dans certains cas, une méthode spécifique est nécessaire.
Méthodes d’analyse des solvants résiduels :
Méthode ancienne et simple qui mesure la perte de poids d’un échantillon après chauffage. Toutefois, elle est non spécifique et nécessite plusieurs grammes de substance pour atteindre une limite de détection d’environ 0,1 %. L’humidité atmosphérique peut fortement influencer la perte de poids.
Utilisée pour détecter les résidus de tétrahydrofurane, de dichloroéthane et de chlorure de méthylène dans les polymères. Elle détecte les bandes caractéristiques des solvants dans le spectre IR. Les limites de détection sont souvent élevées (plus de 100 ppm) et la précision est limitée à faibles concentrations.
Permet de mesurer des concentrations inférieures à 100 ppm avec quelques milligrammes de matière. L’analyse thermique différentielle (DTA) et la calorimétrie différentielle à balayage (DSC) sont des techniques avancées d’identification des solvants résiduels
Actuellement, c’est la méthode préférée pour détecter les solvants résiduels en raison de ses excellentes performances de séparation et de ses faibles limites de détection (jusqu’à des niveaux ppb). Elle est rapide et précise. Le mélange est séparé entre une phase stationnaire et une phase mobile gazeuse (gaz vecteur), qui transporte les composés à travers la colonne. Les composants interagissent différemment avec la phase stationnaire, entraînant des temps de rétention variables. L'injection directe est adaptée lorsque l’échantillon est soluble dans des solvants organiques à bas point d’ébullition. L’analyse en espace de tête est plus rapide, et se décline en deux types : statique et dynamique.
Un flacon est rempli d’un échantillon liquide ou solide, puis chauffé. Une aliquote de gaz est prélevée une fois l’équilibre atteint et analysée en chromatographie. Cette méthode est utilisée depuis longtemps pour analyser les composés organiques volatils, les arômes et parfums.
L’échantillonnage dynamique en espace de tête consiste à faire passer un gaz porteur à travers un échantillon liquide, à piéger les analytes volatils sur un adsorbant, puis à les désorber pour analyse par chromatographie en phase gazeuse. Cette méthode est bien connue et validée. Elle est idéale pour l’analyse des composés organiques volatils à de très faibles concentrations (ppb et ppt) dans des matrices aqueuses.