Produits chimiques fins

Le terme « produits chimiques fins » est utilisé depuis au moins 1908.
L’industrie des produits chimiques fins s’est développée comme un secteur distinct à la fin des années 1970, lorsque le succès considérable des antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine notamment Tagamet (cimétidine) et Zantac (ranitidine chlorhydrate) a entraîné une forte demande en composés organiques avancés nécessaires à leur production.

Les capacités de production internes des entreprises pharmaceutiques d’origine, Smith, Kline & French et Glaxo, ne suffisaient pas à répondre à cette demande croissante. Ces entreprises (aujourd’hui réunies sous le nom de GlaxoSmithKline) ont donc externalisé une partie de la fabrication à des sociétés chimiques expérimentées dans la production de molécules organiques sophistiquées. La société Lonza, basée en Suisse, avait déjà fourni un intermédiaire précoce, le méthyl acétoacétate, durant le développement du médicament, et est rapidement devenue le principal fournisseur de précurseurs plus avancés. Ces produits sont fabriqués en petits volumes et en lots personnalisés.

Les produits chimiques fins sont produits par un nombre limité d'entreprises. La composition chimique de ces substances change souvent lorsqu’un nouveau médicament est introduit sur le marché.

Cela inclut les dérivés d’alcanes, d’alcènes et d’alynes ; les composés aromatiques ; les acides aminés et leurs dérivés ; les stéroïdes ; les alcaloïdes, etc.
 La pureté dans la synthèse des produits chimiques fins est une priorité absolue, car leur qualité et leur pureté influencent directement le produit final.
 Ces composés sont produits en volumes limités, car leur prix est généralement élevé.
 Les principales caractéristiques des produits chimiques fins sont : la pureté, la complexité et une production à petite échelle.

Les produits chimiques fins comprennent les principes actifs pharmaceutiques (API), les biocides, les peptides et les stéroïdes.
 Ils sont principalement utilisés dans la production de principes actifs et d’intermédiaires, et concernent une grande variété d’industries : pharmaceutique, agricole, automobile, électronique et transformation alimentaire.

Le produit final d’un principe actif pharmaceutique a généralement une composition variable en raison de l’utilisation de produits chimiques fins.
 Il n’est jamais commercialisé tel quel, mais plutôt mélangé à des solvants, des colorants inertes et des excipients.

Les produits chimiques fins sont extrêmement sensibles, et des procédés de séchage complexes sont généralement nécessaires pour maintenir une pureté acceptable. Ces composés doivent présenter un degré plus élevé de précision et de pureté. Des procédures complexes, incluant la synthèse chimique, la biotechnologie, l’extraction et l’hydrolyse, sont également requises. La catalyse, quelle que soit sa forme, est essentielle aux réactions chimiques. Même dans les rares cas où la vitesse de réaction est suffisante, un catalyseur peut améliorer l’économie de la réaction, le rendement et la sélectivité.

Un catalyseur idéal possède une fréquence de renouvellement élevée (TOF) et peut produire une quantité illimitée de produit (TONNE) à température et pression ambiantes. Cela, cependant, est rarement réalisable dans la réalité. Maintenir un réacteur à température ambiante est assez coûteux, en particulier lors de processus fortement exothermiques. Par conséquent, un compromis entre les conditions de fonctionnement et le TOF/TONNE attendu est nécessaire ; la réaction ne doit entraîner ni désactivation du catalyseur ni toxicité.

La biotechnologie industrielle, également connue sous le nom de « biotechnologie blanche », est en plein essor. Elle gagne du terrain dans l’industrie chimique. Elle permet la conversion de ressources renouvelables telles que le sucre ou les huiles végétales, ainsi qu’une transformation plus efficace des matières premières conventionnelles en une variété de produits de base (par exemple, la cellulose, l’éthanol et l’acide succinique), de produits chimiques fins (par exemple, l’acide 6-aminopénillanique), et de produits spécialisés (par exemple, les additifs alimentaires et pour l’alimentation animale). Contrairement à la biotechnologie verte et rouge, qui se concentrent respectivement sur l’agriculture et la santé, la biotechnologie blanche vise à améliorer la production économique et durable de produits existants tout en ouvrant l’accès à de nouveaux produits, notamment les biopharmaceutiques. Trois méthodes de procédé distinctes sont utilisées : la biocatalyse, la biosynthèse (fermentation microbienne) et les cultures cellulaires.

Biocatalyse :
 La biocatalyse, également appelée biotransformation ou bioconversion, est l’utilisation d’enzymes isolées naturelles ou modifiées, d’extraits enzymatiques ou de systèmes cellulaires entiers pour augmenter la production de petites molécules. Elle présente de nombreux avantages par rapport à la synthèse organique classique. Les synthèses sont plus courtes, nécessitent moins d’énergie et génèrent moins de déchets, ce qui les rend plus attrayantes sur les plans environnemental et économique. Environ deux tiers des produits chiraux fabriqués à grande échelle commerciale sont déjà synthétisés à l’aide de la biocatalyse. Les enzymes représentent la technologie la plus importante pour réduire considérablement les coûts dans la production de composés fins. Cela est particulièrement vrai dans la synthèse de composés comportant des centres chiraux. En remplaçant la formation de sels par un composé chiral, tel que le (+)-α-phényléthylamine, la cristallisation, la rupture du sel et le recyclage de l’auxiliaire chiral, une réaction en une seule étape, à haut rendement et sous des conditions douces, peut aboutir à un produit présentant un excès énantiomérique élevé.

Biosynthèse :
 Les enzymes présentes dans les systèmes cellulaires complets utilisent la biosynthèse, c’est-à-dire la transformation de matières organiques en produits chimiques fins par des micro-organismes, pour produire à la fois de petites molécules, comme les peptides et les protéines simples, ainsi que des molécules plus grandes et moins complexes, non glycosylées, comme les enzymes. Le produit ciblé est libéré dans le milieu par les systèmes enzymatiques activés par une souche microbienne spécifique ou, dans le cas des peptides et protéines de haut poids moléculaire (HMW), il s’agrège à l’intérieur de ce qu’on appelle des corps d’inclusion qui s’accumulent dans les cellules.

Le développement de la fermentation dépend de la sélection et de l’optimisation des souches, ainsi que de la mise au point des milieux de culture et des procédés. La production industrielle à grande échelle se déroule dans des usines spécialisées. Autrefois, l’isolement du produit s’effectuait par extraction de grands volumes du milieu contenant le produit. Les technologies modernes d’isolement et de membranes, telles que l’osmose inverse, l’ultra- et la nanofiltration, ainsi que la chromatographie d’affinité, permettent d’éliminer les sels et les sous-produits tout en concentrant efficacement et écologiquement la solution, dans des conditions douces. Les méthodes classiques de cristallisation chimique sont couramment utilisées pour la purification finale. Contrairement à l’isolement de petites molécules, l’isolement et la purification des protéines microbiennes sont complexes et impliquent souvent de nombreux procédés chromatographiques à grande échelle, coûteux.

Cultures cellulaires :
 Les cellules animales ou végétales extraites de tissus continueront à se développer si elles reçoivent une alimentation et un environnement appropriés. La culture cellulaire est le processus de développement des cellules en dehors de leur environnement d’origine. La fermentation par culture cellulaire de mammifères, également connue sous le nom de technologie de l’ADN recombinant, est principalement utilisée pour produire des protéines thérapeutiques complexes de grande taille, appelées biopharmaceutiques.

Les premiers produits fabriqués grâce à cette technologie furent l’interféron (découvert en 1957), l’insuline et la somatropine. Les lignées cellulaires fréquemment utilisées incluent les cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) ainsi que les cultures de cellules végétales. Les volumes de production sont très faibles. La culture cellulaire de mammifères permet de créer des composés fins dans des conditions bien plus exigeantes que celles de la biocatalyse ou de la synthèse chimique classique. Les cellules de mammifères étant sensibles à la chaleur et au cisaillement, les paramètres opérationnels dans le bioréacteur doivent être beaucoup plus strictement contrôlés.