La gemcitabine est un agent chimiothérapeutique de la classe des analogues nucléosidiques, développé dans les années 1980 et 1990 dans le cadre de recherches sur des agents antiviraux et anticancéreux dérivés d'analogues de la cytidine. Elle a été synthétisée à l'origine par des scientifiques de la société Eli Lilly and Company, dans le but de créer des composés capables d'interférer avec la synthèse de l'ADN au sein des cellules à division rapide. Lors des premiers tests de dépistage, elle a démontré une forte activité antitumorale ainsi qu'un profil de toxicité relativement favorable par rapport aux agents chimiothérapeutiques antérieurs. La gemcitabine a été approuvée dans les années 1990 pour le traitement du cancer du pancréas, puis son indication a été étendue à d'autres tumeurs malignes, notamment le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'ovaire et le cancer de la vessie. Son mécanisme d'action repose sur son incorporation dans l'ADN au cours de la réplication, entraînant l'arrêt de l'élongation de la chaîne et l'inhibition de la prolifération des cellules tumorales, ce qui en fait un médicament essentiel en oncologie moderne.
NOMS COMMERCIAUX
La gemcitabine est principalement commercialisée sous le nom de marque Gemzar. Il s'agit d'un médicament chimiothérapeutique utilisé dans le traitement de plusieurs cancers, tels que les cancers du pancréas, du poumon, de l'ovaire et du sein. Outre la marque d'origine, elle est également largement disponible sous forme de génériques ainsi que sous d'autres noms commerciaux, notamment Infugem, Inlexzo et Avgemsi.
MÉCANISME D'ACTION
La gemcitabine exerce ses effets cytotoxiques en ciblant les cellules en phase active de synthèse de l'ADN et en provoquant un arrêt du cycle cellulaire à la transition entre les phases G1 et S. Une fois à l'intérieur de la cellule, elle est phosphorylée par des nucléoside kinases pour former des métabolites actifs : la gemcitabine diphosphate (dFdCDP) et la gemcitabine triphosphate (dFdCTP). La forme diphosphate inhibe la ribonucléotide réductase, une enzyme indispensable à la production des désoxynucléoside triphosphates nécessaires à la réplication de l'ADN, réduisant ainsi les taux intracellulaires de désoxycytidine triphosphate (dCTP). Cet épuisement favorise l'incorporation de la forme triphosphate dans l'ADN, où elle entre en compétition avec le dCTP. Une fois incorporée, la gemcitabine ne permet l'ajout que d'un seul nucléotide supplémentaire avant que l'élongation de la chaîne d'ADN ne soit interrompue, déclenchant finalement la mort cellulaire par apoptose.
PHARMACOCINÉTIQUE
Distribution
Le volume de distribution s'est avéré proportionnel à la durée de la perfusion. Le volume de distribution de la gemcitabine était de 50 L/m² après des perfusions d'une durée inférieure à 70 minutes. Pour les perfusions de longue durée, le volume de distribution a atteint 370 L/m².
Métabolisme
Le métabolite actif, la gemcitabine triphosphate, peut être extrait des cellules mononucléées du sang périphérique. La demi-vie de la phase terminale de la gemcitabine triphosphate issue des cellules mononucléées varie de 1,7 à 19,4 heures.
Excrétion
La disposition de la gemcitabine a été étudiée chez 5 patients ayant reçu une dose unique de 1000 mg/m² de médicament radiomarqué, administrée par perfusion de 30 minutes. En l'espace d'une (1) semaine, 92 % à 98 % de la dose a été récupérée, presque entièrement dans les urines. La gemcitabine (< 10 %) et le métabolite inactif de l'uracile, la 2´-déoxy-2´,2´-difluorouridine (dFdU), représentaient 99 % de la dose excrétée. Le métabolite dFdU est également retrouvé dans le plasma.
PHARMACODYNAMIE
La gemcitabine est un analogue nucléosidique et un antimétabolite pyrimidique qui agit comme un agent cytotoxique en bloquant la synthèse de l'ADN et en favorisant l'apoptose. Une fois à l'intérieur de la cellule, elle est convertie en ses formes actives, la dFdCDP et la dFdCTP. Ces métabolites interfèrent avec la réplication de l'ADN en s'incorporant à celui-ci et en inhibant la ribonucléotide réductase, entraînant ainsi un arrêt du cycle cellulaire en phase S.
POSOLOGIE ET DOSAGE
Cancer de l'ovaire :
La dose habituelle de Gemcitabine injectable est de 1000 mg/m², administrée par voie intraveineuse sur 30 minutes, aux Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. En association thérapeutique, le carboplatine (AUC 4) est administré par voie intraveineuse au Jour 1, après la perfusion de gemcitabine. Se reporter aux informations posologiques du carboplatine pour plus de détails.
Cancer du sein :
La dose recommandée de Gemcitabine injectable est de 1250 mg/m², administrée par voie intraveineuse sur 30 minutes, aux Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. En association thérapeutique, le paclitaxel (175 mg/m²) est administré par perfusion intraveineuse de 3 heures au Jour 1, avant la perfusion de gemcitabine. Se référer aux informations de prescription du paclitaxel pour des renseignements complémentaires.
Cancer du poumon non à petites cellules :
La dose recommandée de Gemcitabine injectable est de 1 000 mg/m², administrée par voie intraveineuse sur une durée de 30 minutes, aux Jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. En cas d'utilisation en association thérapeutique, le cisplatine (100 mg/m²) est administré par voie intraveineuse au Jour 1, après la perfusion de gemcitabine.
Cancer du pancréas :
La dose recommandée de Gemcitabine injectable est de 1 000 mg/m², administrée par voie intraveineuse sur une durée de 30 minutes.
Le schéma thérapeutique recommandé est le suivant :
Semaines 1 à 8 : administration hebdomadaire durant les 7 premières semaines, suivie d'une semaine de repos.
Après la 8e semaine, le traitement est poursuivi selon un schéma hebdomadaire, avec une administration aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Solution injectable : 200 mg/5,26 mL (38 mg/mL), 1 g/26,3 mL (38 mg/mL) et 2 g/52,6 mL (38 mg/mL) ; se présente sous forme de solution limpide, incolore à légèrement jaune paille, en flacon à usage unique.
INTERACTIONS AVEC LES ALIMENTS
La gemcitabine ne présente aucune interaction directe significative avec les aliments car elle.. Le médicament est administré par voie intraveineuse et n'est pas absorbé par le système digestif. Toutefois, il est généralement conseillé aux patients de maintenir une bonne hydratation et une alimentation équilibrée pendant le traitement. La consommation d'alcool doit être limitée, car elle peut aggraver les effets secondaires tels que les nausées et la fatigue.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
La gemcitabine présente d'importantes interactions médicamenteuses, notamment avec d'autres traitements myélosuppresseurs tels que la radiothérapie et d'autres agents chimiothérapeutiques ; ces interactions peuvent augmenter considérablement le risque de myélosuppression (dépression de la moelle osseuse) et entraîner une diminution du nombre de cellules sanguines. Elle peut également interagir avec des anticoagulants, tels que la warfarine, nécessitant une surveillance attentive de l'INR en raison d'un risque accru de saignements. De plus, elle peut réduire l'efficacité de certains vaccins, comme le vaccin contre le choléra, en raison de ses effets immunosuppresseurs.
CONTRE-INDICATIONS
La gemcitabine est contre-indiquée chez les personnes présentant une hypersensibilité sévère connue au médicament. Elle ne doit pas être utilisée pendant la grossesse ou l'allaitement en raison du risque potentiel de préjudice pour le fœtus ou le nourrisson. Elle est également contre-indiquée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère préexistante, ainsi que chez ceux présentant une myélosuppression significative ou aiguë.
EFFETS SECONDAIRES
Myélosuppression (faible taux de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes)
Fatigue et faiblesse
Nausées et vomissements
Fièvre
Perte d'appétit
Affinement ou perte des cheveux
Symptômes pseudo-grippaux (douleurs musculaires, frissons)
Éruption cutanée ou démangeaisons
Essoufflement
Élévation des enzymes hépatiques (altération de la fonction hépatique)
Œdème périphérique (gonflement, en particulier au niveau des jambes)
Toux ou symptômes respiratoires
Saignements légers ou apparition facile d'ecchymoses due à un faible taux de plaquettes
Effets graves mais moins fréquents :
Infection sévère due à l'immunosuppression
Toxicité hépatique ou rénale sévère
Inflammation pulmonaire (pneumopathie interstitielle)
Syndrome hémolytique et urémique (trouble sanguin et rénal rare mais grave)
SURDOSAGE
Un surdosage en gemcitabine est rare, mais il peut provoquer une myélosuppression sévère, entraînant une diminution dangereuse du nombre de cellules sanguines ainsi qu'un risque accru d'infection, d'anémie et de saignements. Il peut également entraîner des symptômes gastro-intestinaux importants, tels que des nausées et des vomissements, accompagnés d'une éventuelle insuffisance hépatique ou rénale. Il n'existe aucun antidote spécifique ; le traitement est donc symptomatique et comprend une surveillance étroite, la prise en charge des infections, ainsi que des transfusions sanguines ou l'administration de facteurs de croissance si nécessaire.
TOXICITÉ
La toxicité de la gemcitabine se manifeste principalement par une myélosuppression dose-dépendante, entraînant une diminution du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes, ce qui accroît le risque d'infections, d'anémie et d'hémorragies. D'autres effets toxiques peuvent survenir, notamment des nausées, des vomissements, une fatigue, une élévation des enzymes hépatiques et des symptômes pseudo-grippaux. Moins fréquemment, des toxicités graves telles qu'une inflammation pulmonaire (pneumopathie interstitielle), une atteinte rénale ou un syndrome hémolytique et urémique peuvent survenir, nécessitant une surveillance étroite ainsi qu'un ajustement de la posologie ou l'arrêt du traitement en cas de gravité.
