La colchicine, un inhibiteur de l'assemblage des microtubules utilisé dans des conditions inflammatoires comme la goutte, a reçu la reconnaissance officielle de la FDA pour des formulations spécifiques dans les années 2000 après une utilisation de longue date comme remède non standardisé. Son parcours réglementaire comprenait des efforts visant à moderniser les normes de dosage, d'étiquetage et de sécurité, en particulier pour des marques telles que Colcrys et Mitigare, ce qui a contribué à la transition d'un remède ancien à une thérapie moderne rigoureusement réglementée.
NOMS DE MARQUES
• Colcrys (formulation en comprimés ; largement utilisé aux États-Unis)
• Mitigare (formulation en capsules pour la prophylaxie et le traitement de la goutte)
• Gloperba (formulation de solution buvable, utilisée notamment pour la prévention de la goutte)
MÉCANISME D'ACTION
La colchicine se lie à la tubuline et inhibe la polymérisation des microtubules, perturbant ainsi le cytosquelette des cellules, en particulier les neutrophiles. Cela empêche la chimiotaxie, l’adhésion et la phagocytose des neutrophiles des cristaux d’urate et réduit la libération de médiateurs inflammatoires tels que l’IL-1β. En conséquence, il diminue la réponse inflammatoire dans des conditions comme la goutte aiguë.
PHARMACOCINÉTIQUE
Absorption
La colchicine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal après administration orale, les taux plasmatiques maximaux étant généralement atteints en 0,5 à 2 heures. Cependant, son absorption est variable en raison du métabolisme de premier passage et de l'efflux de la glycoprotéine P, et la nourriture peut légèrement retarder mais ne réduit pas de manière significative sa biodisponibilité globale.
Distribution
La colchicine a un grand volume de distribution (~ 5 à 8 L/kg), ce qui indique une liaison tissulaire étendue et une large distribution dans tout le corps. Il s'accumule dans les leucocytes et dans les organes comme le foie, les reins et la rate, traverse également le placenta et pénètre dans le lait maternel, avec une liaison modérée aux protéines plasmatiques d'environ 30 %.
Métabolisme
La colchicine est largement métabolisée dans le foie, principalement par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, et constitue également un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), qui influence son élimination et ses interactions médicamenteuses. Il subit une désacétylation partielle en métabolites inactifs et est soumis à une recirculation entérohépatique, ce qui contribue à son action prolongée dans l'organisme.
Élimination
La colchicine est principalement éliminée par métabolisme hépatique et excrétion biliaire, une petite quantité étant excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Il a une longue demi-vie d'élimination, d'environ 20 à 40 heures, en raison d'une importante liaison tissulaire et d'un recyclage entérohépatique, et une altération de la fonction hépatique ou rénale peut augmenter le risque de toxicité.
PHARMACODYNAMIQUE
La pharmacodynamique de la colchicine implique l’inhibition de la polymérisation des microtubules en se liant à la tubuline, ce qui perturbe les fonctions cytosquelettiques des cellules, en particulier des neutrophiles. Cela réduit la migration, l’adhésion et l’activation des neutrophiles au niveau des sites d’inflammation, diminuant ainsi la réponse inflammatoire. Il supprime également l'activation de l'inflammasome et réduit la libération de cytokines inflammatoires comme l'IL-1β, contribuant ainsi à son efficacité dans le traitement de la goutte aiguë et d'autres affections inflammatoires.
ADMINISTRATION
La colchicine est généralement administrée par voie orale sous forme de comprimés, de capsules ou de liquide, selon l'indication. Il est administré à faibles doses soigneusement contrôlées pour le traitement et la prévention de la goutte, tandis que l'utilisation par voie intraveineuse est évitée en raison des risques de toxicité. Des ajustements posologiques sont nécessaires chez les patients atteints d'une maladie du foie ou des reins et chez ceux qui prennent des médicaments interagissant avec ce médicament.
POSOLOGIE ET FORCE
La colchicine est disponible sous forme de formulations à faible dose, le plus souvent sous forme de comprimés ou de gélules de 0,5 mg et 0,6 mg, selon les pays. Pour les poussées de goutte aiguës, un régime typique implique une dose initiale plus élevée suivie de doses plus faibles, tandis qu'à titre prophylactique, elle est généralement administrée à raison de 0,5 à 0,6 mg une ou deux fois par jour. Dans la fièvre méditerranéenne familiale, les doses peuvent être progressivement augmentées en fonction de la réponse et de la tolérance.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
La colchicine a d'importantes interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P tels que la clarithromycine et le kétoconazole, ce qui peut augmenter ses niveaux et son risque de toxicité. Il peut également augmenter le risque de toxicité musculaire lorsqu'il est utilisé avec des statines ou des fibrates, un ajustement ou un évitement de la dose est donc souvent nécessaire.
INTERACTIONS ALIMENTAIRES
La colchicine a des interactions alimentaires minimes et peut être prise avec ou sans nourriture. Cependant, le jus de pamplemousse doit être évité car il inhibe le CYP3A4 et la glycoprotéine P, ce qui peut augmenter les niveaux de colchicine et le risque de toxicité.
CONTRE-INDICATIONS
La colchicine est contre-indiquée chez les patients atteints d'une maladie hépatique ou rénale grave, en particulier lorsqu'elle est utilisée avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P en raison du risque de toxicité. Il ne doit pas non plus être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament.
EFFETS SECONDAIRES
Nausée
• Vomissements
• Douleur abdominale
•Diarrhée
• Aplasie médullaire (anémie, leucopénie, thrombocytopénie)
• Myopathie (faiblesse musculaire)
• Neuropathie
• Toxicité multi-organique (en cas de surdosage sévère)
SURDOSE
• Symptômes gastro-intestinaux sévères (vomissements abondants, diarrhée, douleurs abdominales)
• Déséquilibre hydrique et électrolytique
TOXICITÉ
La toxicité de la colchicine est due à une inhibition excessive de la formation de microtubules, qui affecte les cellules à division rapide du tractus gastro-intestinal et de la moelle osseuse. Cela peut entraîner de graves troubles gastro-intestinaux, une suppression de la moelle osseuse et, dans les cas graves, une défaillance multiviscérale et la mort.
