Répaglinide

NOMS COMMERCIAUX

Prandin : Nom commercial de la répaglinide aux États-Unis.

Novonorm : Utilisée dans de nombreuses autres régions du monde, notamment en Europe et en Asie.

Gluconorm : Nom commercial de la répaglinide au Canada.

Autres noms commerciaux : Parmi les autres noms commerciaux, on trouve Repaglinide Teva, EUREPA 2 MG TAB et Repaglide. 

Associations à dose fixe : La répaglinide est également disponible en association avec d’autres médicaments, sous des noms tels que PrandiMet.

MÉCANISME D’ACTION         

La répaglinide réduit la glycémie en stimulant la libération d’insuline par le pancréas. Elle se lie aux canaux potassiques ATP-dépendants des cellules β pancréatiques et les ferme, entraînant une dépolarisation membranaire. Cette dépolarisation ouvre les canaux calciques, permettant au calcium de pénétrer dans les cellules et de déclencher la sécrétion d’insuline. Par ce mécanisme, la répaglinide contrôle efficacement les pics de glycémie postprandiaux.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Après administration orale, la répaglinide est rapidement et efficacement absorbée, ce qui permet une action rapide. Cette absorption rapide en fait un insulinosécréteur efficace au moment des repas, contribuant à contrôler l’augmentation de la glycémie postprandiale.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de la répaglinide est de 31 L après administration intraveineuse chez des volontaires sains. Ce médicament présente une forte liaison aux protéines plasmatiques, avec plus de 98 % liés à l'albumine sérique humaine.

Métabolisme

Le répaglinide subit un métabolisme hépatique important, principalement par les enzymes du cytochrome P450 CYP2C8 et CYP3A4, via les voies d'oxydation et de désalkylation. Ce métabolisme produit plusieurs métabolites, dont le principal est un dérivé d'acide dicarboxylique, qui n'a pas d'activité significative sur la régulation de la glycémie. Une voie métabolique mineure implique la glucuronidation directe. Le médicament est principalement excrété dans les selles, seule une faible fraction étant éliminée dans les urines.

Excrétion

Le répaglinide est principalement éliminé par voie biliaire dans les selles (environ 90 %) après un important métabolisme hépatique. Une plus faible proportion, environ 8 %, est excrétée dans les urines.

PHARMACODYNAMIE

Le répaglinide est un insulinosécrétagogue à courte durée d'action qui abaisse la glycémie en stimulant la libération d'insuline par les cellules β du pancréas. Il se lie à des sites spécifiques des canaux potassiques ATP-dépendants (K⁺-ATP) de ces cellules, entraînant une dépolarisation membranaire, un influx de calcium et, par conséquent, une sécrétion d'insuline. Son action rapide et de courte durée le rend particulièrement efficace pour contrôler la glycémie postprandiale (après les repas).

ADMINISTRATION

Le répaglinide doit être pris par voie orale peu avant chaque repas principal, généralement 15 à 30 minutes avant le repas. La posologie est adaptée au rythme des repas du patient. En cas d'oubli d'un repas, la dose de répaglinide correspondante doit être omise.

POSOLOGIE ET ​​DOSAGE

Le répaglinide est disponible sous forme de comprimés oraux dosés à 0,5 mg, 1 mg et 2 mg. La dose initiale habituelle est de 0,5 mg avant chaque repas principal, à prendre 15 à 30 minutes avant le repas. La dose peut être ajustée progressivement en fonction de la réponse glycémique du patient, jusqu'à une dose quotidienne maximale de 16 mg. Chez les patients déjà traités par d'autres agents hypoglycémiants, la dose initiale et la titration doivent être individualisées en fonction de leur équilibre glycémique et de leur tolérance.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

La répaglinide est sujette à plusieurs interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Elle est principalement métabolisée par les enzymes CYP2C8 et CYP3A4 ; par conséquent, les inhibiteurs de ces enzymes, tels que le gemfibrozil, la clarithromycine, l'itraconazole et le kétoconazole, peuvent augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de répaglinide et accroître le risque d'hypoglycémie. Inversement, les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la carbamazépine et la phénytoïne peuvent diminuer ses concentrations plasmatiques, réduisant ainsi son efficacité hypoglycémiante. L'association de répaglinide et de gemfibrozil est contre-indiquée en raison d'une augmentation importante de l'exposition au médicament. L'utilisation concomitante d'autres antidiabétiques, tels que l'insuline ou les sulfonylurées, peut potentialiser les effets hypoglycémiants. De plus, les bêta-bloquants, l'alcool et les inhibiteurs de la MAO peuvent masquer ou aggraver les symptômes d'hypoglycémie, tandis que les corticostéroïdes, les diurétiques, les hormones thyroïdiennes et les sympathomimétiques peuvent diminuer l'efficacité du répaglinide.

INTERACTIONS AVEC LES ALIMENTS

L'alimentation a un impact significatif sur l'absorption et l'action du répaglinide. Ce médicament doit être pris peu avant les repas, car les aliments stimulent la sécrétion d'insuline et renforcent son effet hypoglycémiant. Prendre du répaglinide à jeun peut entraîner une hypoglycémie, et sauter un repas doit inciter à ne pas prendre la dose correspondante. Les repas riches en graisses peuvent légèrement retarder l'absorption du répaglinide, mais n'affectent pas significativement son efficacité globale. Par conséquent, le respect des horaires des repas et la coordination de la prise du médicament avec l'alimentation sont importants pour maintenir un contrôle glycémique optimal et minimiser le risque d'hypoglycémie.

CONTRE-INDICATIONS

La répaglinide est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1, car son efficacité nécessite des cellules β pancréatiques fonctionnelles, ainsi que chez ceux présentant une acidocétose diabétique, pour lesquels un traitement par insuline est nécessaire. Elle ne doit pas être utilisée chez les personnes souffrant d’insuffisance hépatique sévère en raison du risque d’accumulation et d’hypoglycémie. Ce médicament est également contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la répaglinide ou à l’un de ses excipients. De plus, son utilisation concomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée car elle peut entraîner une augmentation dangereuse des concentrations de répaglinide et une hypoglycémie sévère. 

EFFETS INDÉSIRABLES

• Symptômes d'hypoglycémie.

• Symptômes d'infection des voies respiratoires supérieures (nez bouché ou qui coule, éternuements, mal de gorge, toux).

• Maux de tête.

• Nausées et diarrhée.

• Douleurs dorsales et articulaires.

• Signes d'une réaction allergique grave.

• Problèmes hépatiques.

• Urine sanglante ou trouble, ou mictions douloureuses (problèmes potentiels de vessie ou de reins).

• Fièvre ou malaise général.

SURDOSAGE

• Sueurs froides et peau pâle et froide.

• Maux de tête.

• Accélération du rythme cardiaque (tachycardie).

• Nausées ou faim intense.

• Vertiges, somnolence, fatigue inhabituelle et faiblesse.

• Nervosité, anxiété ou tremblements.

• Troubles temporaires de la vision. 

• Picotements de la langue et des lèvres.

• Confusion ou agitation.

• Troubles de l'élocution.

• Perte de conscience ou stupeur.

• Crises convulsives.

TOXICITÉ

La principale manifestation de la toxicité du répaglinide est l'hypoglycémie, dont les symptômes peuvent aller de légers (sueurs, tremblements, faim, vertiges) à graves (confusion, convulsions, perte de conscience, voire coma). D'autres effets indésirables rapportés aux doses toxiques incluent céphalées, nausées et troubles gastro-intestinaux. En cas de surdosage, l'administration rapide de glucose par voie orale est essentielle pour les cas bénins, et de dextrose par voie intraveineuse pour les cas graves, sous surveillance étroite de la glycémie. Un traitement symptomatique et des soins de soutien sont indispensables. L'administration répétée de faibles doses de glucose peut s'avérer nécessaire en raison de l'effet hypoglycémiant prolongé.