Régorafénib

NOMS DE MARQUE

Nom de marque principal

Stivarga : Il s’agit du nom de marque le plus connu du régorafénib et il est approuvé par la FDA.

Autres noms de marque

Regonat : Nom de marque présent sur certains marchés, fabriqué par des sociétés comme Natco Pharma.

Nublexa : Autre nom de marque du médicament.

Regdual : Nom de marque disponible auprès d’Intas Pharmaceuticals.

Regonix : Nom de marque utilisé dans des pays comme le Bangladesh.

Resihance : Également répertorié comme nom de marque du régorafénib.

Rezitix : Également répertorié comme nom de marque du régorafénib.

MÉCANISME D’ACTION

Le régorafénib est un inhibiteur multikinase qui cible et bloque plusieurs tyrosines kinases impliquées dans des processus clés tels que l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins), l’oncogenèse (croissance tumorale) et le maintien du microenvironnement tumoral. En inhibant des kinases telles que VEGFR, KIT et RET, le régorafénib supprime la prolifération des cellules tumorales, l'angiogenèse et la dissémination métastatique, limitant ainsi la progression du cancer.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Le régorafénib est bien absorbé par voie orale, avec une biodisponibilité absolue d'environ 69 à 83 %. Son absorption est influencée par l'alimentation ; la prise avec un repas pauvre en graisses augmente la biodisponibilité, tandis qu'un repas riche en graisses peut modifier significativement sa pharmacocinétique. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) est généralement de 3 à 4 heures après administration orale. En raison de son absorption variable selon les aliments, il est généralement recommandé de prendre le régorafénib après un repas pauvre en graisses afin de garantir des concentrations plasmatiques stables.

Distribution

Le régorafénib a un volume de distribution de 88 L, ce qui indique qu'il se distribue largement dans les tissus de l'organisme et non pas uniquement dans la circulation sanguine. De plus, le médicament est fortement lié aux protéines plasmatiques, avec une liaison d'environ 99,5 %. 

Métabolisme

Le régorafénib est principalement métabolisé dans le foie par l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4 et par glucuronidation via l'UGT1A9. Son métabolisme produit deux métabolites actifs majeurs, M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde/N-déméthyl), qui contribuent significativement à son activité pharmacologique. Le médicament subit un important métabolisme hépatique, et ces métabolites présentent des profils d'inhibition des kinases similaires à ceux du composé parent, prolongeant ainsi l'effet thérapeutique global du régorafénib.

Élimination

Le régorafénib est principalement éliminé dans les fèces (environ 71 %), et en moindre quantité dans les urines (environ 19 %).

PHARMACODYNAMIQUE

Les effets pharmacodynamiques du régorafénib résultent de son rôle d'inhibiteur multikinase, ciblant de multiples récepteurs et kinases intracellulaires impliqués dans l'angiogenèse, la croissance tumorale et le microenvironnement tumoral. En bloquant ces voies de signalisation, le régorafénib exerce des effets anti-angiogéniques et anti-prolifératifs, limitant ainsi la prolifération et la survie des cellules tumorales, ainsi que la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Ses cibles principales incluent notamment VEGFR, TIE2, KIT, RET, PDGFR et RAF.

POSOLOGIE ET ​​MODE D'ADMINISTRATION

Dose recommandée :

• La dose standard chez l'adulte est de 160 mg par voie orale une fois par jour pendant 3 semaines, suivies d'une semaine d'arrêt (cycle de 28 jours).

Mode d'administration :

• Prendre les comprimés entiers avec un repas pauvre en matières grasses (pas plus de 30 % des calories provenant des lipides) afin d'améliorer l'absorption et de réduire la variabilité des concentrations plasmatiques.

• Avaler les comprimés entiers, sans les écraser ni les mâcher.

• Respecter la posologie afin de maintenir des concentrations plasmatiques stables.

Adaptation posologique :

• Une adaptation posologique peut être nécessaire en cas de toxicité, d'insuffisance hépatique ou d'effets indésirables tels qu'un syndrome main-pied, une hypertension ou une diarrhée.

• Interrompre le traitement ou réduire la dose conformément aux recommandations cliniques en cas d'effets indésirables graves. 

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le régorafénib présente de nombreuses interactions médicamenteuses, dont certaines peuvent être importantes. Des médicaments comme l'apalutamide, l'éfavirenz, l'itraconazole et le kétoconazole peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de régorafénib, tandis que des médicaments comme l'alpelisib, le ceritinib et le fexinidazole peuvent en augmenter les effets ou les concentrations plasmatiques. Il est également conseillé aux patients d'éviter le pamplemousse et le millepertuis pendant le traitement. Il est essentiel de consulter un professionnel de santé avant de commencer ou d'interrompre tout traitement médicamenteux pendant la prise de régorafénib.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

L'absorption du régorafénib est influencée par la teneur en lipides alimentaires. La prise du médicament avec un repas riche en lipides peut augmenter significativement sa biodisponibilité, ce qui peut accroître le risque d'effets indésirables. En revanche, le jeûne ou un repas pauvre en lipides favorisent une absorption plus prévisible. Afin de garantir des concentrations plasmatiques stables et de réduire les variations, il est recommandé de prendre le régorafénib avec un repas pauvre en lipides (≤ 30 % des calories provenant des lipides) et d'éviter les changements brusques de régime alimentaire pendant le traitement.

CONTRE-INDICATIONS

Le régorafénib est contre-indiqué chez les personnes présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses excipients. De plus, compte tenu de son mécanisme d'action et des données issues d'études animales, il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement, car il peut nuire au fœtus et avoir des effets indésirables chez le nourrisson. 

EFFETS INDÉSIRABLES

• Asthénie/Fatigue (faiblesse)

• Syndrome main-pied (rougeurs, douleurs, cloques ou desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds)

• Diarrhée

• Diminution de l'appétit et de la prise alimentaire

• Hypertension artérielle

• Infection

• Mucite/Stomatite (aphtes ou inflammation de la bouche)

• Perte de poids

• Douleurs (notamment gastro-intestinales et abdominales)

• Dysphonie (modifications du volume ou de la qualité de la voix)

SURDOSAGE

• Manifestations dermatologiques

• Troubles gastro-intestinaux

• Troubles cardiovasculaires

• Atteinte hépatique

• Saignements

• Symptômes neurologiques

TOXICITÉ

Le régorafénib possède une marge thérapeutique étroite et sa toxicité résulte principalement de ses effets inhibiteurs multikinases. Les effets indésirables fréquents incluent des symptômes gastro-intestinaux tels que diarrhée, nausées, vomissements et douleurs abdominales, ainsi qu'une toxicité hépatique avec élévation des enzymes hépatiques et, dans de rares cas, une insuffisance hépatique. Les patients peuvent également présenter des réactions dermatologiques telles que le syndrome main-pied, des éruptions cutanées et une chute de cheveux, ainsi que des effets cardiovasculaires comme l'hypertension et, plus rarement, une ischémie cardiaque ou des événements thromboemboliques. Des anomalies hématologiques légères, comme une anémie ou une thrombocytopénie, peuvent survenir. Une toxicité grave, voire mortelle, est rare, mais peut se développer en cas de surdosage ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; une surveillance étroite de la fonction hépatique, de la pression artérielle et de l'état clinique général est donc essentielle pendant le traitement.