ريجورافينيب

الأسماء التجارية

الاسم التجاري الرئيسي:

• Stivarga: هذا هو الاسم التجاري الأكثر شيوعًا لريغورافينيب والمعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).

أسماء تجارية أخرى:

• • ريجونات: اسم تجاري متوفر في بعض الأسواق، تصنعه شركات مثل Natco Pharma.
• • نوبلكسا: اسم تجاري آخر للدواء.
• • منتظم: اسم تجاري متاح من شركة Intas Pharmaceuticals.
• ريجونيكس: اسم تجاري يستخدم في دول مثل بنغلاديش.
• ريزهانس: مدرج أيضًا كاسم تجاري لريغورافينيب.
• ريزيتيكس: مدرج أيضًا كاسم تجاري لريغورافينيب.

آلية العمل
ريغورافينيب هو مثبط متعدد الكينازات يستهدف ويعطل عدة كينازات التيروزين المشاركة في العمليات الأساسية مثل تكوّن الأوعية الدموية (angiogenesis)، ونمو الأورام (oncogenesis)، والحفاظ على البيئة الدقيقة للورم (tumor microenvironment). من خلال تثبيط كينازات مثل VEGFR وKIT وRET، يقوم ريغورافينيب بكبح تكاثر خلايا الورم، تكوّن الأوعية الدموية، وانتشار السرطان، مما يساهم في الحد من تقدم المرض السرطاني.

الحركية الدوائية

الامتصاص
يُمتص ريغورافينيب جيدًا عند تناوله عن طريق الفم، مع توفر حيوي مطلق يتراوح بين 69–83٪. يتأثر الامتصاص بتناول الطعام؛ إذ يؤدي تناول الدواء مع وجبة منخفضة الدهون إلى زيادة التوافر الحيوي، بينما يمكن للوجبة عالية الدهون أن تغير الحركية الدوائية بشكل كبير. ويصل الدواء عادة إلى أقصى تركيز له في البلازما (Tmax) خلال حوالي 3 إلى 4 ساعات بعد الإعطاء عن طريق الفم. ونظرًا لتأثر الامتصاص بالوجبات، يُنصح عمومًا بتناول ريغورافينيب بعد وجبة منخفضة الدهون لضمان مستويات دوائية متسقة.

التوزيع
يبلغ حجم توزيع ريغورافينيب حوالي 88 لترًا، مما يشير إلى أنه يتوزع بشكل واسع في أنسجة الجسم وليس محصورًا في مجرى الدم فقط. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط الدواء بشكل كبير بالبروتينات البلازمية، حيث تبلغ نسبة ارتباطه نحو 99.5٪.

الأيض
يُستقلب ريغورافينيب بشكل رئيسي في الكبد عبر إنزيم السيتوكروم P450 CYP3A4 وعن طريق الإيصال بالجلوكورونيد بواسطة UGT1A9. ينتج عن هذا الأيض ميتابوليتين نشطين رئيسيين، M-2 (N-أكسيد) وM-5 (N-أكسيد / N-ديس مثيل)، واللذان يسهمان بشكل كبير في النشاط الدوائي للدواء. يخضع الدواء لمعالجة كبدية واسعة، وتمتلك هذه المستقلبات ملفات تثبيط كينازات مشابهة للمركب الأصلي، مما يطيل التأثير العلاجي الإجمالي لريغورافينيب.

الإخراج
يُطرح ريغورافينيب بشكل أساسي في البراز بنسبة حوالي 71٪، بينما يُطرح جزء أصغر منه في البول بنسبة حوالي 19٪.

الحركية الدوائية 
تنبع التأثيرات الدوائية لريغورافينيب من دوره كمثبط متعدد الكينازات، حيث يستهدف مستقبلات متعددة وكينازات داخل الخلايا المشاركة في تكوّن الأوعية الدموية، ونمو الأورام، والبيئة الدقيقة للورم. من خلال حجب هذه المسارات، يُحدث ريغورافينيب تأثيرات مضادة لتكوّن الأوعية الدموية ومضادة للتكاثر، مما يحد من تكاثر خلايا الورم وبقائها وتكوين أوعية دموية جديدة. وتشمل أهدافه الرئيسية VEGFR وTIE2 وKIT وRET وPDGFR وRAF، من بين آخرين.

الجرعة وطريقة الإعطاء

الجرعة الموصى بها:

• الجرعة القياسية للبالغين هي 160 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا لمدة 3 أسابيع، يليها أسبوع واحد بدون دواء (دورة مدتها 28 يومًا).

طريقة الإعطاء:

• تناول الأقراص كاملة مع وجبة منخفضة الدهون (لا تزيد نسبة الدهون عن 30٪ من السعرات الحرارية) لتحسين الامتصاص وتقليل التغيرات في مستويات الدواء.
• ابتلع الأقراص كاملة دون سحق أو مضغ.
• حافظ على جدول منتظم لتناول الدواء لضمان مستويات ثابتة في الجسم.

تعديلات الجرعة:

• قد تكون هناك حاجة لتعديل الجرعة في حالات السمية، أو ضعف وظائف الكبد، أو حدوث آثار جانبية مثل متلازمة اليد-القدم، ارتفاع ضغط الدم، أو الإسهال.
• يجب إيقاف الدواء مؤقتًا أو تخفيض الجرعة وفقًا للإرشادات السريرية إذا حدثت آثار جانبية شديدة.

التداخلات الدوائية
لدى ريغورافينيب العديد من التداخلات الدوائية، بعضها قد يكون ذو أهمية كبيرة. فقد تقلل أدوية مثل Apalutamide وEfavirenz وItraconazole وKetoconazole من مستويات ريغورافينيب في الدم، في حين يمكن لأدوية مثل Alpelisib وCeritinib وFexinidazole زيادة تأثيره أو تركيزه في البلازما. يُنصح المرضى أيضًا بتجنب الجريب فروت ونبتة العرن المثقوب (St. John’s wort) أثناء العلاج. من الضروري استشارة مقدم الرعاية الصحية قبل بدء أي دواء جديد أو إيقاف أي دواء أثناء استخدام ريغورافينيب.

تأثير الطعام على الدواء
يتأثر امتصاص ريغورافينيب بمحتوى الدهون في الطعام. تناول الدواء مع وجبة عالية الدهون قد يزيد بشكل كبير من التوافر الحيوي، مما قد يزيد من خطر الآثار الجانبية، بينما يؤدي تناول الدواء في حالة صيام أو مع وجبة منخفضة الدهون إلى امتصاص أكثر ثباتًا وتوقعًا. لضمان مستويات دوائية متسقة وتقليل التغيرات، يُنصح بتناول ريغورافينيب مع وجبة منخفضة الدهون (≤30٪ من السعرات الحرارية من الدهون) وتجنب التغيرات المفاجئة في النظام الغذائي أثناء العلاج.

موانع الاستعمال
يُمنع استخدام ريغورافينيب في الأفراد الذين لديهم حساسية معروفة تجاه الدواء أو أي من مكوناته. علاوة على ذلك، وبسبب آلية عمله والأدلة المستخلصة من الدراسات الحيوانية، لا ينبغي استخدامه أثناء الحمل أو الرضاعة الطبيعية، إذ قد يسبب أضرارًا للجنين وآثارًا سلبية على الرضع المرضعين.

الآثار الجانبية

• الضعف العام أو التعب (Asthenia/Fatigue)
• متلازمة اليد-القدم الجلدية (Hand-Foot Skin Reaction, HFSR): احمرار، ألم، تكوّن بثور أو تقشر في راحتي اليدين وباطن القدمين
• الإسهال
• انخفاض الشهية وتناول الطعام
• ارتفاع ضغط الدم (Hypertension)
• العدوى
• التهاب الأغشية المخاطية/التهاب الفم (Mucositis/Stomatitis): تقرحات الفم أو الالتهابات
• فقدان الوزن
• الألم، بما في ذلك الألم البطني أو المعدي
• اضطرابات الصوت (Dysphonia): تغيّر في شدة أو جودة الصوت

جرعة زائدة 
قد تشمل أعراض الجرعة الزائدة ما يلي:

• اضطرابات جلدية
• مشاكل في الجهاز الهضمي
• مشاكل في القلب والأوعية الدموية
• تلف في الكبد
• نزيف
• أعراض عصبية

السمية 
لدى ريغورافينيب نافذة علاجية ضيقة، وتنشأ سميته أساسًا من تأثيراته كمثبط متعدد الكينازات. تشمل الآثار الجانبية الشائعة أعراضًا هضمية مثل الإسهال والغثيان والقيء وألم البطن، وكذلك سمية كبدية مع ارتفاع إنزيمات الكبد وفي حالات نادرة فشل كبدي. قد يعاني المرضى أيضًا من تفاعلات جلدية مثل متلازمة اليد-القدم الجلدية، الطفح الجلدي، وتساقط الشعر، إلى جانب تأثيرات قلبية وعائية مثل ارتفاع ضغط الدم ونادرًا نقص التروية القلبية أو الأحداث الخثرية. يمكن أن تحدث اضطرابات دموية خفيفة مثل فقر الدم أو نقص الصفائح الدموية. تعتبر السمية الشديدة أو المهددة للحياة غير شائعة، لكنها قد تتطور في حالات الجرعة الزائدة أو لدى المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد، مما يجعل المراقبة الدقيقة لوظائف الكبد وضغط الدم والحالة السريرية العامة أمرًا ضروريًا أثناء العلاج.