Vimseltinib

MÉCANISME D'ACTION

Le vimseltinib est un inhibiteur oral sélectif du récepteur du facteur de stimulation des colonies 1 (CSF1R), un récepteur tyrosine kinase qui joue un rôle central dans la régulation de la survie, de la prolifération et de la différenciation des macrophages et autres cellules myéloïdes. Dans des pathologies telles que la tumeur à cellules géantes ténosynoviales (TGCT), la surproduction de CSF1 (le ligand de CSF1R) entraîne le recrutement et l'accumulation de macrophages et d'autres cellules immunitaires responsables de la croissance tumorale, de l'inflammation et de la destruction articulaire.

Le vimseltinib agit en :

bloquant l'activité de CSF1R, empêchant son activation par CSF1 et IL-34 (ses ligands) ; inhibant les voies de signalisation en aval (telles que PI3K/AKT et MAPK) impliquées dans la survie et la prolifération des macrophages ; réduisant le nombre de macrophages associés à la tumeur, qui contribuent de manière significative au microenvironnement tumoral immunosuppresseur dans la TGCT. Inhiber la croissance tumorale et l'inflammation en limitant l'expansion des cellules myéloïdes pathologiques et en remodelant le microenvironnement tumoral. Ce mécanisme ciblé permet au vimseltinib de traiter la biologie sous-jacente de la TGCT, en particulier chez les patients qui ne sont pas candidats à la chirurgie en raison de la localisation tumorale ou du risque de récidive.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Le vimseltinib est rapidement absorbé après administration orale, atteignant sa concentration maximale en environ une heure. Son absorption n'est pas significativement affectée par l'alimentation et sa demi-vie d'élimination est longue, d'environ 6 jours.

Distribution

Le volume de distribution du vimseltinib est de 90 L, ce qui est nettement supérieur à la quantité d'eau corporelle totale chez un adulte moyen. Dans le plasma humain, le vimseltinib est lié à 96,5 % aux protéines. Sa demi-vie d'élimination est d'environ 6 jours.

Métabolisme

Le vimseltinib est principalement métabolisé par oxydation, N-déméthylation et N-désalkylation, l'oxydation et la déshydrogénation étant des voies secondaires. Bien qu'il soit métabolisé dans le foie, les enzymes du cytochrome P450 (CYP450) ne sont pas considérées comme jouant un rôle majeur dans son métabolisme, et le vimseltinib n'inhibe ni n'induit significativement les isoformes du CYP450.

Excrétion

Après métabolisation, le vimseltinib est principalement éliminé de l'organisme par excrétion dans les fèces et les urines. Environ 81 % d'une dose est récupérée par ces deux voies.

PHARMACODYNAMIQUE

La pharmacodynamie du vimseltinib repose sur son inhibition du récepteur CSF1 (CSF1R), exprimé sur les monocytes, les macrophages et les ostéoclastes. En bloquant la liaison des ligands CSF-1 et IL-34, le vimseltinib perturbe les voies de signalisation médiées par le récepteur CSF1. Ceci entraîne une réduction de la production de médiateurs inflammatoires, une suppression de la croissance des macrophages associés aux tumeurs (TAM) et de leur activité immunosuppressive, et favorise une infiltration accrue des lymphocytes T et des réponses immunitaires antitumorales au sein du microenvironnement tumoral. Ensemble, ces actions contribuent à réduire la prolifération des cellules tumorales, à diminuer l'inflammation et à améliorer les capacités fonctionnelles.

POSOLOGIE ET ​​DOSAGES

Dose initiale recommandée : 30 mg par voie orale, deux fois par semaine, espacées d'au moins 72 heures.

Peut être pris avec ou sans nourriture.

Les gélules doivent être avalées entières ; ne pas les ouvrir, les casser ni les croquer.

Les dosages des gélules disponibles sont :

• 14 mg

• 20 mg

• 30 mg

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le vimseltinib peut provoquer des interactions médicamenteuses en inhibant des protéines de transport comme la glycoprotéine P (P-gp), la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et le transporteur de cations organiques 2 (OCT2), ce qui peut augmenter la concentration d'autres médicaments dans l'organisme et potentiellement entraîner des effets indésirables. Parmi les médicaments courants susceptibles d'interagir, on trouve les anticoagulants comme le dabigatran, les médicaments pour le cœur comme le dofétilide et la digoxine, et les hypocholestérolémiants comme l'atorvastatine et la simvastatine. En raison de ce risque, il est préférable d'éviter l'utilisation concomitante avec certains médicaments, et les patients prenant des anticoagulants doivent prendre le vimseltinib au moins quatre heures avant l'autre médicament. De plus, les patients doivent éviter de consommer du pamplemousse et limiter leur consommation d'alcool en raison des effets indésirables potentiels, notamment hépatiques.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

Le vimseltinib peut être pris avec ou sans nourriture, car les repas n'ont pas d'effet significatif sur son absorption. Il est toutefois conseillé d'éviter le pamplemousse et le jus de pamplemousse, car ils peuvent perturber la digestion du médicament. Il est également préférable de limiter ou d'éviter la consommation d'alcool, car le vimseltinib et l'alcool peuvent tous deux augmenter le risque de lésions hépatiques.

CONTRE-INDICATIONS

Depuis son approbation en février 2025 sous le nom de marque Romvimza, aucune contre-indication spécifique n'est mentionnée pour le vimseltinib dans ses informations posologiques américaines. Cependant, ces informations comprennent des mises en garde et des précautions importantes pour certaines affections.

EFFETS SECONDAIRES

• Effets secondaires fréquents:

• Œdème périorbitaire

• Fatigue

• Éruption cutanée

• Œdème

• Élévation des enzymes hépatiques

• Élévation du taux de cholestérol

• Diminution du nombre de globules blancs

Effets secondaires graves et mises en garde:

• Problèmes hépatiques

• Réactions allergiques

• Malformations congénitales

• Infertilité

SURDOSAGE

Symptômes potentiels d'un surdosage :

• Aggravation des problèmes hépatiques Réaction allergique grave.

• Gonflement important.

• Aggravation de la fatigue et de la faiblesse.

• Résultats anormaux aux analyses de laboratoire.

• Neuropathie.

TOXICITÉ

Le vimseltinib est généralement bien toléré, mais peut entraîner plusieurs effets toxiques, notamment une élévation des enzymes hépatiques (hépatotoxicité), un œdème, de la fatigue, des éruptions cutanées et des modifications de la formule sanguine telles qu'une neutropénie. D'autres effets indésirables ont été rapportés, notamment une augmentation du cholestérol, de l'hypertension et une augmentation de la créatinine sérique, qui peuvent ne pas refléter un dysfonctionnement rénal avéré. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée, en particulier chez les patients présentant des antécédents d'affections hépatiques. Ce médicament peut nuire au fœtus ; il est donc contre-indiqué pendant la grossesse, et une contraception est conseillée pendant le traitement. De rares réactions allergiques peuvent survenir en raison d'additifs colorants comme la tartrazine. La plupart des effets secondaires sont légers à modérés et peuvent être gérés par un ajustement posologique.