فيمسيلتينيب

آلية العمل
فيمسلتينيب هو مثبط انتقائي يُؤخذ عن طريق الفم لمستقبل عامل تحفيز المستعمرات 1 (CSF1R)، وهو نوع من التيروسين كيناز يلعب دورًا مركزيًا في تنظيم بقاء، تكاثر، وتمايز الخلايا البلعمية (الماكروفاج) وخلايا النخاع الأخرى.
في حالات مثل الورم العملاق الغمدي للأوتار (TGCT)، يؤدي الإفراط في إنتاج CSF1 (الليجاند الخاص بـ CSF1R) إلى استقطاب وتراكم الخلايا البلعمية وخلايا مناعية أخرى التي تُحفز نمو الورم، الالتهاب، وتدمير المفاصل.

يعمل فيمسلتينيب عن طريق:

• حجب نشاط مستقبل CSF1R، ومنع تفعيله بواسطة CSF1 و IL-34 (الليجاندات الخاصة به).
• تثبيط مسارات الإشارة التالية (مثل PI3K/AKT و MAPK) المشاركة في بقاء وتكاثر الخلايا البلعمية.
• تقليل عدد الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم، والتي تُعد من العوامل الرئيسية في البيئة المثبطة للمناعة حول الورم في TGCT.
• كبح نمو الورم والالتهاب من خلال الحد من توسع خلايا النخاع المرضية وإعادة تشكيل بيئة الورم الدقيقة.

تسمح هذه الآلية المستهدفة لفيمسلتينيب بمعالجة البيولوجيا الأساسية لـ TGCT، لا سيما لدى المرضى غير القادرين على إجراء الجراحة بسبب موقع الورم أو خطر عودته.

الحرائك الدوائية
الامتصاص
يُمتص فيمسلتينيب بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم، حيث يصل إلى أقصى تركيز له في الدم خلال حوالي ساعة واحدة. لا يتأثر امتصاصه بشكل كبير بتناول الطعام، وله نصف عمر طويل في الإزالة يبلغ حوالي 6 أيام.

التوزيع
حجم التوزيع لفيمسلتينيب يبلغ 90 لترًا، وهو أكبر بكثير من إجمالي ماء الجسم في الشخص البالغ المتوسط. في بلازما الدم البشرية، يرتبط فيمسلتينيب بالبروتينات بنسبة 96.5%. نصف عمر الإزالة لفيمسلتينيب يبلغ حوالي 6 أيام.

الأيض
يُستقلب فيمسلتينيب بشكل أساسي عن طريق الأكسدة، وإزالة الميثيل (N-demethylation)، وإزالة الألكيل (N-dealkylation)، مع حدوث أكسدة إضافية ونزع الهيدروجين كمسارات ثانوية. بالرغم من استقلابه في الكبد، فإن إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP450) لا تُعد جزءًا رئيسيًا من أيضه، كما أن فيمسلتينيب لا يثبط أو يحفز بشكل كبير أشكال CYP450.

الإخراج
يُطرح فيمسلتينيب من الجسم بشكل رئيسي عن طريق البراز والبول بعد استقلابه. يتم استرداد حوالي 81% من الجرعة عبر هذين الطريقين.

الديناميكا الدوائية
تركز الديناميكا الدوائية لفيمسلتينيب على تثبيطه لمستقبل عامل تحفيز المستعمرات 1 (CSF1R)، الذي يُعبّر عنه على الخلايا الوحيدة (المونوسايت)، الخلايا البلعمية (الماكروفاج)، والخلايا الهادمة للعظم (الأوستيوكلاست). من خلال حجب ارتباط الليجاندات CSF-1 و IL-34، يعطل فيمسلتينيب مسارات الإشارة التي تُدار بواسطة CSF1R.
يؤدي ذلك إلى تقليل إنتاج الوسطاء الالتهابيين، كبح نمو الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم (TAM) ونشاطها المثبط للمناعة، ويُعزز زيادة تسلل الخلايا التائية واستجابات المناعة المضادة للورم داخل بيئة الورم الدقيقة.
تساهم هذه الآليات مجتمعة في تقليل تكاثر خلايا الورم، تخفيف الالتهاب، وتحسين الوظيفة البدنية.

الجرعة والتركيزات
الجرعة المبدئية الموصى بها: 30 ملغ عن طريق الفم مرتين في الأسبوع، مع ترك فترة لا تقل عن 72 ساعة بين الجرعتين.
يمكن تناول الدواء مع الطعام أو بدونه.
يجب بلع الكبسولات كاملة دون فتحها أو كسرها أو مضغها.
تتوفر الكبسولات بالتركيزات التالية:

• 14 ملغ
• 20 ملغ
• 30 ملغ

تداخلات الأدوية
يمكن أن يسبب فيمسلتينيب تداخلات دوائية عن طريق تثبيط بروتينات النقل مثل بروتين P-glycoprotein (P-gp)، وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP)، وناقل الكاتيون العضوي 2 (OCT2)، مما قد يؤدي إلى زيادة تركيز أدوية أخرى في الجسم وقد يسبب آثارًا جانبية ضارة.
تشمل الأدوية الشائعة التي قد تحدث معها تداخلات مضادات تخثر الدم مثل دابيغاتران، وأدوية القلب مثل دوفيتيليد وديجوكسين، وأدوية خفض الكوليسترول مثل أتورفاستاتين وسيمفاستاتين.
نظرًا لهذا الخطر، يُفضل تجنب الاستخدام المتزامن مع بعض الأدوية، وينبغي على المرضى الذين يتناولون مضادات تخثر الدم تناول فيمسلتينيب قبل الدواء الآخر بأربع ساعات على الأقل.
بالإضافة إلى ذلك، يجب على المرضى تجنب تناول الجريب فروت وتقليل استهلاك الكحول بسبب احتمال حدوث آثار ضارة، خاصة على الكبد.

تداخلات الطعام
يمكن تناول فيمسلتينيب مع الطعام أو بدونه، حيث لا تؤثر الوجبات بشكل كبير على امتصاص الدواء.
ومع ذلك، يجب تجنب تناول الجريب فروت وعصيره لأنها قد تتداخل مع كيفية معالجة الدواء في الجسم.
كما يُفضل تقليل أو تجنب تناول الكحول، لأن كلا من فيمسلتينيب والكحول يمكن أن يزيدا من خطر تلف الكبد.

موانع الاستعمال
حتى تاريخ الموافقة في فبراير 2025 تحت الاسم التجاري رومفيمزا، لا توجد موانع استعمال محددة مذكورة لفيمسلتينيب في معلومات الوصفة الطبية الصادرة في الولايات المتحدة.
ومع ذلك، تتضمن معلومات الوصفة الطبية تحذيرات واحتياطات هامة لبعض الحالات الصحية.

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية الشائعة:

• وذمة حول العينين.
• التعب.
• الطفح الجلدي.
• الوذمة (تورم).
• ارتفاع إنزيمات الكبد.
• زيادة مستويات الكوليسترول.
• انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء.

الآثار الجانبية الخطيرة والتحذيرات:

• مشاكل في الكبد.
• ردود فعل تحسسية.
• تشوهات خلقية.
• العقم.

الجرعة الزائدة
الأعراض المحتملة للجرعة الزائدة:

• تفاقم مشاكل الكبد.
• رد فعل تحسسي شديد.
• زيادة شديدة في التورم.
• زيادة التعب والضعف.
• نتائج غير طبيعية في الفحوصات المخبرية.
• اعتلال الأعصاب.

السُميّة
يُعتبر فيمسلتينيب دواءً يتحمّله المرضى بشكل جيد بشكل عام، لكنه قد يسبب عدة تأثيرات سامة، وأبرزها ارتفاع إنزيمات الكبد (تسمم الكبد)، والوذمة، والتعب، والطفح الجلدي، وتغيرات في تعداد الدم مثل نقص العدلات.
تشمل الآثار الأخرى المبلغ عنها ارتفاع الكوليسترول، وارتفاع ضغط الدم، وزيادة مستوى الكرياتينين في الدم، والتي قد لا تعكس بالضرورة خللاً حقيقياً في وظائف الكلى.
يجب مراقبة وظائف الكبد عن كثب، لا سيما لدى المرضى الذين يعانون من أمراض كبدية موجودة مسبقاً.
قد يسبب الدواء ضرراً للجنين، لذا يُمنع استخدامه أثناء الحمل، ويوصى باستخدام وسائل منع الحمل أثناء فترة العلاج.
قد تحدث ردود فعل تحسسية نادرة بسبب مواد ملونة مثل التارترازين.
تكون معظم الآثار الجانبية خفيفة إلى معتدلة وقابلة للتحكم من خلال تعديل الجرعة.