Atazanavir

NOMS COMMERCIAUX

Reyataz – C'est le nom commercial le plus connu pour l'atazanavir.

Evotaz – Il s'agit d'une association d'atazanavir et de cobicistat (un agent pharmacocinétique potentialisateur).

MÉCANISME D'ACTION

L'atazanavir est un médicament antirétroviral appartenant à la classe des inhibiteurs de protéase. Il agit en inhibant sélectivement l'enzyme protéase du VIH-1, laquelle est cruciale pour le clivage des polyprotéines virales en protéines fonctionnelles nécessaires à l'assemblage de particules virales matures et infectieuses. En se liant au site actif de la protéase, l'atazanavir bloque le clivage des polyprotéines Gag et Gag-Pol, entraînant la production de particules virales immatures et non infectieuses. Cette interférence avec la maturation virale réduit efficacement la réplication du VIH et diminue la charge virale chez les patients. Pour en renforcer l'efficacité, l'atazanavir est souvent administré en association avec des agents pharmacocinétiques potentialisateurs, tels que le ritonavir ou le cobicistat, qui augmentent sa concentration plasmatique.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

L'atazanavir est administré par voie orale et est absorbé par le tractus gastro-intestinal. Son absorption est dépendante du pH, ce qui signifie que l'acidité gastrique joue un rôle critique dans la quantité de médicament qui pénètre dans la circulation sanguine. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes 2 à 3 heures après l'administration orale.

Distribution

L'atazanavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (≈ 86 %) et se distribue principalement dans les fluides corporels et les tissus, y compris les tissus lymphoïdes où le VIH se réplique. Sa pénétration dans le liquide céphalorachidien est limitée et il présente un volume de distribution modéré (0,3 à 0,5 L/kg), permettant d'atteindre des concentrations systémiques et tissulaires efficaces. 

Métabolisme

L'atazanavir est principalement métabolisé dans le foie par le CYP3A4 en métabolites inactifs. Il est souvent potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat afin d'augmenter ses concentrations plasmatiques et son efficacité.

Élimination

L'atazanavir est principalement éliminé par les fèces (≈ 79 %), une portion plus faible étant excrétée dans les urines (≈ 13 %). Son élimination s'effectue principalement par voie métabolique hépatique ; le médicament présente une demi-vie d'environ 7 heures lorsqu'il n'est pas potentialisé, durée qui peut être prolongée par l'administration concomitante de ritonavir ou de cobicistat.

PHARMACODYNAMIQUE

L'atazanavir est un inhibiteur de protéase qui agit en inhibant sélectivement l'enzyme protéase du VIH-1, empêchant ainsi le clivage des polyprotéines virales Gag et Gag-Pol en protéines fonctionnelles. Cette inhibition bloque la maturation des particules virales, entraînant la production de virions VIH immatures et non infectieux. En réduisant le nombre de particules virales infectieuses, l'atazanavir diminue efficacement la charge virale et contribue à restaurer le nombre de lymphocytes T CD4+, améliorant ainsi la fonction immunitaire chez les patients infectés par le VIH. Son activité antivirale est dose-dépendante et renforcée lorsqu'il est associé à des agents potentialisateurs pharmacocinétiques tels que le ritonavir ou le cobicistat.

ADMINISTRATION

L'atazanavir est administré par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ; il est généralement pris une fois par jour, au cours d'un repas, afin d'en optimiser l'absorption. Il est souvent co-administré avec du ritonavir ou du cobicistat pour augmenter les concentrations plasmatiques et améliorer l'efficacité antivirale. Les médicaments susceptibles d'augmenter le pH gastrique  tels que les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antiacides  peuvent réduire l'absorption de l'atazanavir ; il convient donc d'être vigilant quant au moment de la prise ou d'envisager des traitements alternatifs. Les gélules ou les comprimés doivent être avalés entiers, sans être écrasés ni mâchés, afin de garantir une biodisponibilité adéquate.

POSOLOGIE ET DOSAGES

L'atazanavir est disponible sous forme de gélules dosées à 100 mg, 150 mg, 200 mg et 300 mg, ainsi que sous forme de comprimés dosés à 300 mg. Chez l'adulte, la posologie habituelle est de 400 mg une fois par jour, au cours d'un repas, lorsque le médicament est administré sans potentialisateur ; elle est de 300 mg une fois par jour — toujours au cours d'un repas — en association avec 100 mg de ritonavir ou 150 mg de cobicistat, afin d'en renforcer l'efficacité. Des ajustements posologiques peuvent s'avérer nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; par ailleurs, la posologie pédiatrique est déterminée en fonction du poids et de l'âge de l'enfant, sous la supervision d'un spécialiste. 

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L'atazanavir interagit avec les médicaments qui modifient l'activité du CYP3A4 ou l'acidité gastrique. Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter ses concentrations, tandis que les inducteurs peuvent en réduire l'efficacité. Les agents réducteurs d'acidité, tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antiacides, peuvent diminuer son absorption. Il peut également interagir avec certains antirétroviraux, statines et médicaments allongeant l'intervalle QT, nécessitant alors une surveillance ou un ajustement de la posologie.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

L'absorption de l'atazanavir est améliorée lorsqu'il est pris avec de la nourriture ; il doit donc toujours être pris au cours d'un repas. Les repas riches en graisses n'affectent pas significativement l'absorption, mais la prise du médicament à jeun peut réduire ses concentrations plasmatiques. De plus, les aliments ou compléments qui augmentent le pH gastrique  tels que les antiacides  doivent être pris à distance de la prise du médicament afin d'éviter une réduction de son absorption.

CONTRE-INDICATIONS

L'atazanavir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses composants, ainsi que chez ceux souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère, le métabolisme hépatique étant essentiel à son élimination. Il ne doit pas être utilisé en association avec certains médicaments dont le métabolisme dépend fortement de l'enzyme CYP3A4  tels que les dérivés de l'ergot de seigle, certains sédatifs ou la cisapride en raison du risque de toxicité grave. La prudence est également de mise chez les patients présentant des anomalies préexistantes de la conduction cardiaque ou ayant des antécédents d'hyperbilirubinémie, car l'atazanavir peut allonger l'intervalle PR et augmenter les taux de bilirubine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Fréquents :

• Ictère (jaunisse) / élévation de la bilirubine

• Nausées et vomissements

• Diarrhée

• Douleurs abdominales

• Éruption cutanée

• Céphalées (maux de tête)

• Fatigue

• Insomnie

Moins fréquents / graves :

• Allongement de l'intervalle PR (troubles de la conduction cardiaque)

• Hépatotoxicité

• Calculs rénaux (néphrolithiase)

• Hyperlipidémie

TOXICITÉ

Une toxicité liée à l'atazanavir peut survenir en cas de surdosage, d'utilisation prolongée ou d'interactions avec d'autres médicaments. L'effet toxique le plus fréquent est l'hyperbilirubinémie ; bien qu'elle puisse provoquer un ictère, cette affection est généralement réversible et sans danger. Le médicament peut également induire une hépatotoxicité en particulier chez les patients souffrant d'une affection hépatique préexistante ainsi que des effets cardiaques, tels que l'allongement de l'intervalle PR, susceptible d'évoluer vers un bloc cardiaque chez les sujets prédisposés. Plus rarement, il peut provoquer la formation de calculs rénaux par cristallisation du médicament dans les urines. Des symptômes gastro-intestinaux sévères notamment nausées, vomissements et diarrhées peuvent également se manifester. Le traitement repose principalement sur des mesures de soutien, l'hémodialyse s'avérant inefficace en raison de la forte liaison du médicament aux protéines plasmatiques.