Stavudine

NOMS COMMERCIAUX

La stavudine (d4T) a été commercialisée sous plusieurs noms commerciaux, dont :

Zerit® – la marque la plus connue. Stavir®

Stavadine®

Stavex®

Zerit® est la principale marque utilisée dans le monde, notamment dans les traitements antirétroviraux combinés (cART) contre le VIH.

MÉCANISME D'ACTION

La stavudine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI). Une fois à l'intérieur de la cellule, elle est phosphorylée en sa forme active triphosphate (triphosphate de stavudine). Ce métabolite actif inhibe de manière compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, l'enzyme virale responsable de la conversion de l'ARN viral en ADN. En s'incorporant à la chaîne d'ADN viral en cours de synthèse, la stavudine provoque l'arrêt de la synthèse, empêchant ainsi la poursuite de la synthèse d'ADN viral et bloquant de ce fait la réplication du VIH. Cette inhibition sélective cible la réplication virale sans affecter directement la synthèse d'ADN de l'hôte, bien qu'une toxicité mitochondriale puisse survenir en raison d'une inhibition partielle de l'ADN polymérase γ mitochondriale.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

La stavudine est rapidement absorbée par voie orale, atteignant un pic de concentration plasmatique en 1 à 2 heures. Sa biodisponibilité orale absolue est élevée, proche de 100 %. Bien que l'alimentation puisse légèrement ralentir l'absorption, cela n'affecte pas son ampleur globale. Le médicament se distribue dans l'eau corporelle totale et pénètre dans les cellules par diffusion passive.

Distribution

Le volume moyen de distribution de la stavudine chez les adultes infectés par le VIH est d'environ 46 litres, soit environ 0,73 L/kg.

Métabolisme

La stavudine est convertie par les kinases cellulaires en sa forme active triphosphate et subit également un métabolisme hépatique limité, produisant des métabolites mineurs par oxydation et glucuronidation. Une grande partie du médicament est excrétée sous forme inchangée par les reins via la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active. Bien que la voie métabolique complète chez l'homme ne soit pas entièrement élucidée, le métabolisme représente une fraction plus faible de l'élimination que l'excrétion rénale.

Excrétion

La stavudine est principalement éliminée sous forme inchangée par les reins. L'excrétion rénale se fait par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active. Seule une faible proportion du médicament est métabolisée par le foie en métabolites mineurs ; l’élimination rénale constitue donc la principale voie d’élimination. Une insuffisance rénale peut affecter significativement la clairance de la stavudine et nécessiter un ajustement posologique.

PHARMACODYNAMIE

La stavudine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) qui exerce son effet antiviral en ciblant la transcriptase inverse du VIH-1. Après son entrée dans les cellules hôtes, elle est phosphorylée en sa forme active triphosphate, qui inhibe de manière compétitive la transcriptase inverse et s’incorpore à l’ADN viral. Cette incorporation entraîne l’arrêt de la réplication, empêchant la synthèse de l’ADN viral et supprimant ainsi la réplication du VIH.

Ce médicament agit sélectivement sur la réplication virale par rapport à l’ADN de l’hôte, mais une utilisation prolongée peut induire une toxicité mitochondriale, susceptible de contribuer à des effets indésirables tels que la neuropathie périphérique, l’acidose lactique et la stéatose hépatique. Globalement, la stavudine réduit la charge virale et contribue au maintien ou à l’amélioration du taux de lymphocytes T CD4+, participant ainsi à la préservation du système immunitaire chez les patients infectés par le VIH. 

ADMINISTRATION

La stavudine est un médicament oral (gélules ou solution buvable) utilisé en association avec d'autres antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH. Elle est généralement prise deux fois par jour, toutes les 12 heures, avec ou sans nourriture.

POSOLOGIE ET ​​DOSAGE

Adultes :

Dose orale standard : 30 à 40 mg deux fois par jour, selon le poids corporel.

< 60 kg : 30 mg deux fois par jour

≥ 60 kg : 40 mg deux fois par jour

Enfants (≥ 3 mois) :

Dose : 1 mg/kg par prise, deux fois par jour (maximum 40 mg par prise).

Dosages disponibles :

Disponible en gélules de 15 mg, 20 mg, 30 mg et 40 mg.

Solution buvable : 1 mg/mL

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

La stavudine (d4T) interagit avec plusieurs médicaments, principalement par toxicité ou antagonisme. Elle ne doit pas être associée à la zidovudine, car ces deux médicaments diminuent mutuellement leur effet, ni à la didanosine ou à l'hydroxyurée, qui augmentent le risque de pancréatite, de neuropathie et d'acidose lactique. La ribavirine diminue l'activation de la stavudine et accroît sa toxicité. L'alcool, les médicaments neurotoxiques (par exemple, l'isoniazide) et hépatotoxiques (par exemple, le kétoconazole) peuvent aggraver les effets indésirables. La stavudine est éliminée par voie rénale avec des interactions métaboliques minimales, mais une insuffisance rénale ou la prise de médicaments néphrotoxiques peuvent affecter son élimination.

INTERACTIONS AVEC LES ALIMENTS

L'absorption de la stavudine n'est pas affectée par les aliments ; elle peut donc être prise avec ou sans repas. Cependant, il est préférable de la prendre toujours de la même façon afin de maintenir des concentrations plasmatiques stables. Il n'y a pas d'interactions alimentaires significatives, mais la consommation d'alcool est déconseillée car elle augmente le risque de pancréatite et d'hépatotoxicité. Une alimentation équilibrée peut contribuer à réduire les effets indésirables tels que la neuropathie et l'acidose lactique.

CONTRE-INDICATIONS

La stavudine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament, des antécédents de pancréatite ou de neuropathie périphérique sévère, ainsi que chez ceux atteints d'une maladie hépatique sévère ou ayant présenté une acidose lactique/stéatose hépatique antérieure suite à un traitement par INTI. Ce médicament ne doit pas être utilisé en association avec la zidovudine (AZT) en raison d'effets antagonistes. La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance rénale, une obésité, un alcoolisme ou un traitement prolongé par INTI, car ces facteurs augmentent le risque de toxicité mitochondriale.

EFFETS INDÉSIRABLES

• Neuropathie périphérique.

• Acidose lactique et hépatotoxicité.

• Fatigue ou faiblesse inhabituelle.

• Nausées, vomissements et douleurs abdominales.

• Difficultés respiratoires.

• Jaunissement de la peau ou des yeux (ictère).

• Urine foncée.

• Pancréatite.

• Lipodystrophie.

• Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI).

SURDOSAGE

• Nausées et vomissements.

• Céphalées.

• Fatigue ou fatigue et faiblesse excessives. 

• Engourdissements, picotements, brûlures ou douleurs dans les mains ou les pieds (neuropathie périphérique).

• Douleurs abdominales inhabituelles ou intenses.

• Essoufflement.

TOXICITÉ

La toxicité de la stavudine est principalement due à un dysfonctionnement mitochondrial. Les effets les plus fréquents et les plus graves comprennent la neuropathie périphérique, qui peut être irréversible, la pancréatite et l'acidose lactique avec stéatose hépatique, en particulier en cas d'utilisation prolongée ou chez les patients obèses ou sous traitement concomitant par INTI. Parmi les autres toxicités, on note l'hépatotoxicité, les troubles gastro-intestinaux, la myopathie et la lipodystrophie avec redistribution des graisses et modifications métaboliques. La reconnaissance précoce et l'arrêt de la stavudine dès l'apparition des symptômes sont essentiels pour prévenir des lésions permanentes.