La simvastatine est un inhibiteur oral de l'HMG-CoA réductase utilisé en association avec un régime alimentaire, de l'exercice physique, une perte de poids et éventuellement d'autres médicaments pour réduire le cholestérol et améliorer la santé cardiovasculaire. Il s'agit d'une forme semi-synthétique de la lovastatine, la première statine autorisée par la FDA. La simvastatine diminue le cholestérol et atténue les problèmes liés à la dyslipidémie. Des quantités élevées de cholestérol LDL peuvent endommager les artères et potentiellement entraîner des problèmes cardiaques tels qu'un accident vasculaire cérébral.
MÉCANISME D'ACTION :
Les cliniciens prescrivent des statines pour réduire le taux de cholestérol, tandis que la simvastatine cible la production de cholestérol. La production de cette molécule se déroule en plusieurs étapes. L'enzyme 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase est responsable de l'étape limitante de la voie de signalisation. L'acétyl-CoA comme substrat permet la production d'acide mévalonique, suivie de la production de cholestérol. La simvastatine agit sur l'étape limitante et inhibe l'HMG-CoA réductase, ce qui entraîne une baisse du taux de cholestérol. Les statines présentent d'autres propriétés au-delà de leur capacité à réduire le taux de cholestérol. Elles inhibent notamment l'agrégation plaquettaire, réduisent l'inflammation au niveau des plaques d'athérosclérose et améliorent la fonction endothéliale. Ces propriétés sont couramment utilisées pour l'administration de statines aux personnes présentant un taux de cholestérol normal. Des études ont démontré qu'une instauration précoce du traitement par statines a réduit l'incidence des événements cardiovasculaires, entraînant une baisse de la mortalité.
PHARMACOCINÉTIQUE :
Absorption : La simvastatine est efficacement absorbée par le tractus gastro-intestinal, mais rapidement éliminée par le foie, seulement 7 % de la dose atteignant la circulation systémique intacte. L'inhibition maximale de l'activité de l'HMG-CoA réductase se produit en 2 à 4 heures. L'augmentation de la dose de simvastatine de 5 à 120 mg améliore son efficacité pharmacologique de manière linéaire.
Distribution : La distribution volumique moyenne observée de la simvastatine était de 232,57 ± 132,54.
Métabolisme : La simvastatine est métabolisée par voie hépatique via le système enzymatique CYP450, notamment via les CYP3A4 et CYP2C6.
Élimination : Après administration orale de simvastatine marquée au 14C chez l’homme, 13 % de la simvastatine a été éliminée dans les urines et 60 % dans les fèces.
PHARMACODYNAMIQUE :
En inhibant la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase, toutes les statines fonctionnent. L’enzyme qui limite la vitesse de la voie de l’HMG-CoA réductase, responsable de la production de cholestérol endogène, est l’HMG-CoA réductase. Si les fibrates sont plus efficaces que les statines pour réduire les taux de triglycérides, ces dernières sont moins efficaces que d’autres médicaments régulateurs des lipides pour réduire le cholestérol LDL. Les statines réduisent la mortalité globale et les événements cardiovasculaires, quel que soit le taux de cholestérol initial. Le taux de lipoprotéines de basse densité (LDL) peut chuter jusqu'à 50 % grâce à la simvastatine, un puissant hypolipémiant sanguin. Il a été démontré que le facteur de transcription hypolipémiant PPAR-alpha interagit avec la simvastatine ; cette interaction pourrait réguler les effets neurotrophiques du médicament.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION :
La simvastatine est disponible sous forme de comprimés dosés à 5, 10, 20, 40 et 80 milligrammes, et son administration orale est autorisée. Pour les personnes ayant des difficultés à avaler, une suspension est également disponible. La dose de 80 mg de simvastatine est soumise à une restriction en raison du risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, en particulier au cours de la première année de traitement. Par conséquent, la dose de 80 mg est réservée aux personnes prenant ce médicament depuis au moins 12 mois et n'ayant pas développé de myopathie. Même avec 40 mg de simvastatine, la 80 mg de simvastatine n'est pas recommandée chez les personnes dont les objectifs de LDL ne sont pas atteints. Il est préférable d'utiliser une statine à forte intensité. Si un patient stable sous 80 mg de simvastatine commence un traitement interférent, un changement de traitement est nécessaire.
CONTRE-INDICATIONS :
La simvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une maladie hépatique active, en particulier ceux présentant des enzymes hépatiques élevées, ainsi que pendant la grossesse et l’allaitement. L’utilisation concomitante de certains médicaments (voir ci-dessus) constitue également une contre-indication à la simvastatine, et les profils médicamenteux doivent être soigneusement évalués avant l’instauration du traitement. La grossesse est une cause secondaire reconnue de dyslipidémie, avec une augmentation probable des taux de triglycérides et de LDL-cholestérol. Les statines sont interdites pendant la grossesse ; par conséquent, en cas de dyslipidémie, les choix thérapeutiques sont limités. Des méthodes thérapeutiques alternatives sont nécessaires pour gérer les concentrations élevées pendant la grossesse afin de réduire les problèmes associés, tels que l’hypertriglycéridémie due à une pancréatite aiguë. La grossesse a été reportée ou évitée dans les cas recensés afin de prévenir les risques de dyslipidémie non traitée. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :
Les interactions médicamenteuses avec la simvastatine comprennent :
Antifongiques : fluconazole, itraconazole et posaconazole
Antibiotiques : clarithromycine, télithromycine ou érythromycine
Antidépresseur : néfazodone
Médicaments cardiovasculaires : gémifibrozil, vérapamil et diltiazem
Immunosuppresseur : ciclosporine
EFFETS SECONDAIRES :
Les effets secondaires fréquents de la simvastatine comprennent :
Constipation
Douleurs articulaires
Faiblesse musculaire
Maux de tête
Anémie sévère
Éruption cutanée
Diarrhée
Réaction allergique sévère
Ictère
Difficultés respiratoires
TOXICITÉ :
La simvastatine doit être interrompue en cas de troubles musculo-squelettiques sévères. Dans les cas moins graves, la stratégie généralement recommandée consiste à interrompre temporairement le traitement, puis à reprendre le traitement à une dose plus faible. Si la réintroduction de la simvastatine à une dose plus faible entraîne des effets secondaires comparables, il est conseillé d'arrêter le traitement, puis de prendre une autre statine. L'arrêt du traitement est également recommandé en cas d'hépatotoxicité sévère, d'hyperbilirubinémie ou d'ictère.
