Rivaroxaban

MARQUES

Xarelto : Ce médicament contient le principe actif rivaroxaban. Il est disponible sous forme de comprimés dosés à 2,5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg.

MÉCANISME D’ACTION

Le rivaroxaban, un dérivé de l’oxazolidinone à petite molécule, a été le premier inhibiteur direct du facteur Xa administré par voie orale. Par l’intermédiaire des poches S1 et S4, il se lie directement et de manière réversible au facteur Xa. Avec une sélectivité plus de 10 000 fois supérieure à celle des autres protéases à sérine de même nature, le rivaroxaban inhibe le facteur Xa de manière compétitive. Ses effets anticoagulants peuvent être obtenus sans cofacteurs comme l’antithrombine. En empêchant la cascade de coagulation de se déplacer vers la dernière voie habituelle, cette action prévient la production de thrombine. Sous ses formes circulatoire et liée aux caillots, le facteur Xa est fonctionnel. Le rivaroxaban inhibe l'activité prothrombinase et le facteur Xa libre et lié au caillot, contrairement aux inhibiteurs indirects du facteur Xa tels que le fondaparinux ou l'héparine, qui allongent les temps de coagulation.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Le rivaroxaban est rapidement absorbé après un traitement oral et atteint sa concentration plasmatique maximale en 2 à 4 heures. Plus de 80 % de la dose de 10 mg est biodisponible. Cependant, en cas de prise en dehors des repas, la dose de 15 à 20 mg présente une biodisponibilité réduite et doit donc être administrée au cours des repas.

Distribution

50 L est le volume de distribution à l'état d'équilibre.

Métabolisme

Environ les deux tiers de la dose sont métabolisés. Il est métabolisé par les CYP-3A4, CYP-3A5, CYP-2J2 et des processus indépendants du CYP.

Élimination

Environ les deux tiers du rivaroxaban sont éliminés dans les urines (par sécrétion tubulaire active, dont environ 36 % sous forme inchangée et 30 % sous forme de métabolites inactifs). Le tiers restant de la dose administrée est éliminé dans les selles, qui contiennent 7 % de médicament inchangé et 21 % de métabolites inactifs. La demi-vie terminale chez l'homme est de 5 à 9 heures, mais chez les personnes âgées, elle est de 11 à 13 heures.

PHARMACODYNAMIQUE

Le rivaroxaban est un anticoagulant qui interagit directement avec le facteur Xa. Il inhibe ensuite efficacement l'amplification de la cascade de coagulation, prévenant ainsi le développement d'un thrombus. Le rivaroxaban est un anticoagulant unique pour deux raisons. Premièrement, il ne dépend pas de l'antithrombine III pour produire des effets anticoagulants. Deuxièmement, il s'agit d'un médicament oral, contrairement aux héparines non fractionnées et de bas poids moléculaire, largement utilisées, qui sont exclusivement administrées par voie intraveineuse. Bien que le temps de thromboplastine partielle activée et le HepTest (un dosage de l'héparine de bas poids moléculaire) soient prolongés de manière dose-dépendante, aucun de ces tests n'est recommandé pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. La surveillance de l'activité anti-Xa et de son inhibition est également déconseillée, bien que le rivaroxaban les influence.

POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION

Le rivaroxaban est administré par voie orale et a une demi-vie de 5 à 9 heures. La posologie varie de 2,5 mg deux fois par jour à 20 mg une fois par jour et ne nécessite aucune surveillance. Le rivaroxaban est fortement lié aux protéines plasmatiques. Le médicament est souvent administré à dose fixe sans surveillance, et aucune marge thérapeutique n'a été déterminée.

La posologie pour les indications les plus fréquentes du rivaroxaban est :

• Fibrillation auriculaire non valvulaire – prévention des accidents vasculaires cérébraux : 20 mg une fois par jour au dîner. 

• Traitement de la thrombose veineuse aiguë : 15 mg deux fois par jour au cours d’un repas pendant trois semaines, puis 20 mg une fois par jour au cours d’un repas.

• Prévention primaire de la thrombose veineuse : 10 mg par jour, pendant ou en dehors des repas.

Le rivaroxaban doit être arrêté au moins 24 heures avant l’intervention chirurgicale. La Société internationale de thrombose et d’hémostase (ISTH) (2016) recommande d’éviter le rivaroxaban chez les personnes ayant un IMC > 40 kg/m² ou un poids > 120 kg, en raison du manque de données cliniques dans cette cohorte. En cas d’administration chez un patient ayant un IMC > 40 kg/m² ou un poids > 120 kg, l’ISTH recommande d’évaluer les concentrations maximales et minimales par un test anti-facteur Xa ou une spectrométrie de masse.

CONTRE-INDICATIONS

Allergie : Une hypersensibilité sévère au rivaroxaban (ou à l’un des composants de la formulation) peut survenir.

Hématologique : Un saignement pathologique actif constitue une contre-indication à l’utilisation du rivaroxaban.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les interactions médicamenteuses sévères peuvent nécessiter un ajustement de la posologie ou de la fréquence, une surveillance accrue et l'utilisation d'autres médicaments. Consultez une base de données pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses. Les inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P, ainsi que les inhibiteurs multivoies de la clairance et de l'élimination du rivaroxaban, tels que les inhibiteurs de la Bcrp (principalement les antimycosiques azolés, à l'exception du fluconazole et des inhibiteurs de la protéase du VIH), interagissent avec les AOD comme le rivaroxaban. De plus, il ne doit pas être utilisé en association avec d'autres anticoagulants tels que le fondaparinux, la warfarine, l'apixaban, le dabigatran, les héparines de bas poids moléculaire (comme l'énoxaparine), l'héparine non fractionnée ou le dabigatran, sauf en cas de transition vers ou d'arrêt du traitement par rivaroxaban. Lors de l'utilisation du rivaroxaban en association avec l'AAS et le clopidogrel (ou d'autres thiénopyridines, comme la ticlopidine ou le prasugrel) ou avec un autre antagoniste des récepteurs P2Y12 de l'adénosine diphosphate (ADP), comme le ticagrélor, il est préférable d'éviter l'utilisation simultanée des deux.

EFFETS SECONDAIRES

Les effets secondaires fréquents du rivaroxaban comprennent :

• Système nerveux central : syncope, tristesse, anxiété, fatigue et vertiges

• Dermatologiques : cloques cutanées, prurit et sécrétions de plaie

• Intestinales : douleurs abdominales

• Affections squelettiques et neuromusculaires : spasmes musculaires, gêne au niveau des membres et douleurs dorsales

TOXICITÉ

Les patients présentant des saignements minimes bénéficient d'un traitement conservateur, et une dose unique d'anticoagulant est omise ou reportée. Les patients présentant des saignements importants sont initialement traités par des antifibrinolytiques tels que l'acide tranexamique. L'acide epsilon-aminocaproïque est utilisé hors indication comme médicament hémostatique dans les hémorragies majeures associées aux NACO ; cependant, les données sur son efficacité sont insuffisantes. Chez les personnes présentant une hémorragie potentiellement mortelle causée par une anticoagulation par inhibiteur direct du facteur Xa, l'andexanet alfa ou un PCC à 4 facteurs non activés peuvent être utilisés. Le charbon actif oral peut également être utilisé si la consommation a eu lieu dans les 1 à 2 heures suivant la consultation.