ريفاروكسابان

الأسماء التجارية:
زارلتو(Xarelto): يحتوي على المادة الفعالة ريفاروكسابان. يتوفر على شكل أقراص بتركيزات 2.5 ملغ، 10 ملغ، 15 ملغ، و20 ملغ.

آلية العمل:
يُعد ريفاروكسابان، وهو مشتق صغير الجزيء من مركب أوكسازوليدينون، أول مثبط مباشر لعامل التخثر Xa يتم تناوله عن طريق الفم. يرتبط ريفاروكسابان مباشرة وبشكل عكسي بعامل Xa من خلال الجيوب S1 وS4. يتمتع بانتقائية تزيد على 10,000 مرة مقارنةً بالأنزيمات البروتينية السيرينية الأخرى المماثلة، ويُثبط عامل Xa بشكل تنافسي.

لا يتطلب تأثيره المضاد للتخثر وجود عوامل مساعدة مثل مضاد الثرومبين، ويعمل عن طريق إيقاف سلسلة التخثر قبل وصولها إلى المسار المشترك النهائي، مما يمنع تكوين الثرومبين.

يُعد عامل Xa نشطًا في كلا شكليه: الحر والمقيد في الخثرة. وعلى عكس مثبطات عامل Xa غير المباشرة مثل فوندا بارينوكس أو الهيبارين، والتي تؤدي إلى إطالة زمن التخثر، يقوم ريفاروكسابان بتثبيط نشاط البرثرومبيناز وكلاً من عامل Xa الحر والمقيد بالخثرة بشكل مباشر.

الحرائك الدوائية:

الامتصاص:
يُمتص ريفاروكسابان بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم، ويصل إلى أقصى تركيز في البلازما خلال 2 إلى 4 ساعات. تتجاوز التوافرية الحيوية للجرعة 10 ملغ نسبة 80%. أما بالنسبة للجرعات من 15 إلى 20 ملغ، فإن تناولها دون طعام يقلل من التوافر الحيوي، ولذلك يُنصح بتناولها مع الوجبات.

التوزيع:
يبلغ حجم التوزيع في حالة الثبات الدوائي حوالي 50 لترًا.

الأيض:
يتم استقلاب حوالي ثلثي الجرعة. ويحدث الأيض بواسطة إنزيمات CYP3A4، CYP3A5، CYP2J2، إضافة إلى عمليات أيض مستقلة عن إنزيمات السيتوكروم.

الإطراح:
يُطرح حوالي ثلثي ريفاروكسابان عن طريق البول (من خلال الإفراز الأنبوبي النشط)، حيث يُطرح حوالي 36% من الدواء دون تغيير و30% على شكل نواتج أيض غير فعالة.
أما الثلث المتبقي من الجرعة، فيُطرح عن طريق البراز، ويحتوي على 7% من الدواء غير المتحوّل و21% على شكل مستقلبات غير فعالة.
يتراوح عمر النصف النهائي للدواء بين 5 إلى 9 ساعات في البالغين، ويزداد إلى 11–13 ساعة لدى كبار السن.

الديناميكا الدوائية:
ريفاروكسابان هو مضاد تخثر يتفاعل مباشرة مع عامل التخثر Xa. يعمل بفعالية على تثبيط تضخيم سلسلة التخثر، مما يمنع تكون الجلطة الدموية. يتميز ريفاروكسابان بكونه مضاد تخثر فريد لسببين رئيسيين:
أولاً، لا يعتمد في تأثيراته المضادة للتخثر على مضاد الثرومبين III.
وثانيًا، هو دواء يُعطى عن طريق الفم، على عكس الهيبارينات غير المجزأة والهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي التي تُعطى فقط عن طريق الوريد.

على الرغم من أن زمن التخثر الجزئي المنشط (aPTT) واختبار HepTest (الذي يقيس فعالية الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي) يزدادان بجرعة ريفاروكسابان، إلا أنه لا يُنصح باستخدام أي منهما لتقييم التأثيرات الديناميكية الدوائية لريفاروكسبان. كما أنه لا يُنصح بمراقبة نشاط مضاد-Xa أو تثبيط نشاط مضاد-Xa، رغم تأثير ريفاروكسابان عليهما.

الجرعة وطريقة الإعطاء:
يُؤخذ ريفاروكسابان عن طريق الفم، ويبلغ عمر نصفه من 5 إلى 9 ساعات. تختلف الجرعة بين 2.5 ملغ مرتين يوميًا وحتى 20 ملغ مرة واحدة يوميًا، ولا يتطلب الدواء مراقبة دورية. يرتبط ريفاروكسابان بشكل كبير ببروتينات الدم، وعادةً ما يُعطى بجرعة ثابتة دون الحاجة لمراقبة، ولم يُحدد نطاق علاجي واضح له.

الجرعات الأكثر شيوعًا لاستخدام ريفاروكسابان هي:

• الرجفان الأذيني غير الصمامي – الوقاية من السكتة الدماغية: 20 ملغ مرة واحدة يوميًا مع وجبة العشاء.
• علاج الانصمام الوريدي الحاد (VTE): 15 ملغ مرتين يوميًا مع الطعام لمدة ثلاثة أسابيع، ثم 20 ملغ مرة واحدة يوميًا مع الطعام.
• الوقاية الأولية من الانصمام الوريدي: 10 ملغ يوميًا، مع الطعام أو بدونه.

يُوصى بإيقاف ريفاروكسابان قبل العملية الجراحية بمدة لا تقل عن 24 ساعة.

توصي الجمعية الدولية للتخثر ونزيف الدم (ISTH) لعام 2016 بتجنب استخدام ريفاروكسابان لدى الأشخاص الذين يزيد مؤشر كتلة الجسم لديهم عن 40 كجم/م² أو وزنهم يزيد عن 120 كجم، نظرًا لعدم توفر بيانات سريرية كافية لهذه الفئة.
وفي حال تم إعطاء الدواء لمريض ضمن هذه الفئة، تنصح ISTH بقياس مستويات الذروة والقاع للدواء باستخدام اختبار مضاد لعامل Xa أو الكروماتوغرافيا الطيفية (Mass Spectrometry).

موانع الاستعمال:

• الحساسية: قد تحدث حساسية شديدة تجاه ريفاروكسابان أو أي من مكونات التركيبة.
• الأمراض الدموية: النزيف المرضي النشط يُعد موانع لاستخدام ريفاروكسابان.

تفاعلات الأدوية:
قد تتطلب التفاعلات الشديدة تعديل الجرعة أو تكرارها، والمراقبة الدقيقة، والنظر في استخدام أدوية أخرى. يُنصح بالرجوع إلى قواعد البيانات المتخصصة لمزيد من التفاصيل حول تفاعلات الأدوية.

تتفاعل مثبطات قوية لإنزيم CYP3A وP-غليكوبروتين، بالإضافة إلى مثبطات متعددة المسارات لإزالة وإخراج ريفاروكسابان مثل مثبطات BCRP (خاصة مضادات الفطريات الأزويلية، باستثناء الفلوكونازول ومثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية)، مع مضادات التخثر الفموية المباشرة (DOACs) مثل ريفاروكسابان.

كما يُمنع استخدام ريفاروكسابان مع مضادات التخثر الأخرى مثل فوندا بارينوكس، الوارفارين، أبيكسابان، دابيغاتران، الهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي (مثل إينوكسابارين)، الهيبارين غير المجزأ، أو دابيغاتران، إلا عند الانتقال إلى أو التوقف عن علاج ريفاروكسابان.

عند استخدام ريفاروكسابان مع الأسبرين (ASA) وكلوبيدوغريل (أو مع مثبطات P2Y12 الأخرى مثل تيكلوبيدين أو براسوجريل) أو مع مضادات مستقبلات ADP P2Y12 الأخرى مثل تيكاجريلور، يُفضل تجنب استخدامهما معًا 

في الوقت ذاته.

الآثار الجانبية:
تشمل الآثار الجانبية الشائعة لريفاروكسابان ما يلي:

• الجهاز العصبي المركزي: الإغماء، الحزن، القلق، التعب، والدوار
• الأمراض الجلدية: تقرحات جلدية، حكة، وإفرازات من الجروح
• الجهاز الهضمي: ألم في البطن
• اضطرابات الجهاز العضلي الهيكلي والعصبي العضلي: تشنجات عضلية، ألم في الأطراف، وألم في الظهر

السمّية:
يتم علاج المرضى الذين يعانون من نزيف طفيف بشكل تحفظي، حيث يتم حذف أو تأجيل جرعة واحدة من مضاد التخثر.
أما المرضى الذين يعانون من نزيف كبير، فيتم علاجهم أولاً بأدوية مضادة لتحلل الفبرين مثل حمض الترانيكساميك.
يُستخدم حمض إبسيلون-أمينوكابروريك خارج نطاق الترخيص كدواء مساعد في السيطرة على النزيف الناتج عن مضادات التخثر الفموية الجديدة (NOAC) الكبيرة، لكن لا توجد بيانات كافية حول فعاليته.
بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من نزيف يهدد حياتهم بسبب مضادات التخثر المباشرة لعامل Xa، يمكن استخدام أنديكسانت ألفا أو مركز تخثر البلازما غير المنشط رباعي العوامل (4-factor PCC).
يمكن أيضًا استخدام الفحم المنشط عن طريق الفم إذا تم تناول الدواء خلال ساعة إلى ساعتين قبل التقديم للعلاج.