La phénytoïne est un médicament antiépileptique majeur, synthétisé à l'origine en 1908 par Heinrich Biltz, puis introduit en pratique clinique en 1938 pour le traitement de l'épilepsie. Il fut le premier anticonvulsivant capable de contrôler efficacement les crises sans provoquer de sédation majeure. En tant que bloqueur des canaux sodiques voltage-dépendants, la phénytoïne a marqué une avancée majeure dans la thérapeutique de l'épilepsie en stabilisant l'activité neuronale et en prévenant les décharges électriques anormales.
NOMS COMMERCIAUX
Dilantin – L'une des marques les plus largement reconnues.
Diphenylan sodium
Dilantin-125
Dilantin-30
Phenytek – Gélules orales à libération prolongée.
MÉCANISME D'ACTION
La phénytoïne exerce son effet antiépileptique principalement en stabilisant les membranes neuronales et en supprimant l'activité électrique anormale dans le cerveau. Elle y parvient en se liant aux canaux sodiques voltage-dépendants lorsqu'ils sont à l'état inactif, prolongeant ainsi la période réfractaire et empêchant la décharge répétitive rapide des neurones. Cette action réduit la propagation de l'activité épileptique sans affecter de manière significative la fonction neuronale normale. La phénytoïne est particulièrement efficace contre les crises tonico-cloniques généralisées et les crises partielles complexes, situations dans lesquelles une excitabilité neuronale excessive constitue la principale caractéristique pathologique.
PHARMACOCINÉTIQUE
Absorption
La phénytoïne est bien absorbée après administration orale, mais la vitesse et l'importance de l'absorption peuvent varier selon la formulation. Les comprimés ou gélules à libération immédiate sont absorbés relativement rapidement, tandis que les formulations à libération prolongée assurent une absorption plus lente et plus soutenue. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes dans les 3 à 12 heures suivant l'administration des formes orales. Son absorption peut être influencée par la prise d'aliments ; ceux-ci peuvent retarder le moment où les concentrations maximales sont atteintes, sans toutefois réduire de manière significative la biodisponibilité globale.
Distribution
La phénytoïne est largement distribuée dans l'ensemble de l'organisme, en particulier dans les tissus musculaires et hépatiques ; toutefois, sa pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est limitée, atteignant généralement environ 50 % des concentrations plasmatiques. Elle est fortement liée aux protéines plasmatiques (environ 90 % sont liées à l'albumine plasmatique), ce qui signifie que seule la fraction non liée est pharmacologiquement active.
Métabolisme
Ce métabolisme non linéaire rend indispensable une surveillance thérapeutique attentive des concentrations plasmatiques afin de prévenir tout risque de toxicité. Le médicament est transformé en métabolites hydroxylés inactifs, qui sont ensuite éliminés principalement par voie rénale. La fonction hépatique, les interactions médicamenteuses ainsi que les variations génétiques des enzymes du cytochrome P450 (CYP) peuvent influencer de manière significative le métabolisme de la phénytoïne.
Élimination
La phénytoïne est principalement éliminée par métabolisme hépatique, seule une faible fraction étant excrétée sous forme inchangée dans les urines. Étant donné que son métabolisme suit une cinétique de saturation (d'ordre zéro) à doses élevées, sa demi-vie est variable ; elle se situe généralement entre 22 et 36 heures, mais peut être prolongée en cas d'insuffisance hépatique ou de concentrations plasmatiques élevées. Les métabolites formés sont en grande partie inactifs et sont éliminés par voie rénale. Ce profil d'élimination complexe nécessite un ajustement posologique minutieux ainsi qu'une surveillance des concentrations plasmatiques afin de maintenir l'efficacité thérapeutique tout en évitant la toxicité.
PHARMACODYNAMIE
La phénytoïne est un stabilisateur des membranes neuronales qui exerce ses effets antiépileptiques en inhibant la décharge répétitive à haute fréquence des neurones. Elle agit principalement en prolongeant l'état inactivé des canaux sodiques voltage-dépendants, ce qui réduit la propagation des décharges électriques anormales dans le cerveau. Cette action étant dépendante du temps et du voltage, la phénytoïne s'avère particulièrement efficace pour prévenir les crises tonico-cloniques généralisées et les crises partielles complexes.
ADMINISTRATION
La phénytoïne peut être administrée par voie orale ou intraveineuse, selon la situation clinique. Les formes orales comprennent des comprimés à libération immédiate, des gélules à libération prolongée et des suspensions buvables ; ces préparations sont généralement prises une ou deux fois par jour, en fonction de la formulation et des besoins en matière de contrôle des crises. Pour une absorption optimale, la phénytoïne orale doit être prise de manière constante par rapport aux repas, car l'alimentation peut modifier la vitesse d'absorption. La phénytoïne intraveineuse est réservée à la prise en charge des crises aiguës, telles que l'état de mal épileptique ; elle doit être administrée lentement et sous surveillance étroite afin d'éviter les complications cardiovasculaires. L'ajustement de la posologie et la surveillance des concentrations plasmatiques sont essentiels pour maintenir l'efficacité thérapeutique et minimiser la toxicité.
POSOLOGIE ET DOSAGE
La phénytoïne est disponible sous forme de comprimés à libération immédiate (100 mg), de gélules à libération prolongée (100 mg, 200 mg), de comprimés à croquer (50 mg) et de suspension buvable (125 mg/5 mL). Chez l'adulte, la dose initiale habituelle est de 100 mg, trois fois par jour ; elle fait l'objet d'un ajustement progressif en fonction du contrôle des crises et des concentrations plasmatiques, l'objectif étant généralement d'atteindre une dose quotidienne totale de 300 à 400 mg. Chez l'enfant, la posologie est généralement de 5 mg/kg/jour, répartie en plusieurs prises, et ajustée en fonction de l'âge, du poids et de la réponse au traitement. En situation d'urgence, la phénytoïne peut être administrée par voie intraveineuse ; toutefois, le débit de perfusion doit être rigoureusement contrôlé afin de prévenir les complications cardiovasculaires.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
La phénytoïne peut interagir avec divers médicaments, modifiant ainsi ses propres concentrations plasmatiques ou les effets d'autres substances. Médicament inducteur enzymatique. Certains médicaments, tels que la rifampicine ou la carbamazépine, peuvent réduire les taux de phénytoïne, tandis que des inhibiteurs enzymatiques comme l'acide valproïque peuvent en augmenter la concentration plasmatique, élevant ainsi le risque de toxicité. La phénytoïne peut diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux. Elle peut également potentialiser les effets d'anticoagulants tels que la warfarine, nécessitant une surveillance attentive. Les interactions avec d'autres antiépileptiques, antifongiques et certains antibiotiques peuvent rendre nécessaires des ajustements posologiques et une surveillance afin de maintenir l'efficacité thérapeutique et d'éviter les effets indésirables.
INTERACTIONS ALIMENTAIRES
L'absorption de la phénytoïne peut être influencée par l'alimentation. La prise de phénytoïne au cours des repas peut retarder le moment où les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes, bien que cela ne réduise pas de manière significative la biodisponibilité globale. Pour garantir des effets constants et prévisibles, il est recommandé de prendre la phénytoïne à la même heure chaque jour et de maintenir une relation constante par rapport aux repas soit toujours avec de la nourriture, soit toujours à jeun selon le schéma thérapeutique prescrit. Les repas riches en graisses peuvent ralentir davantage l'absorption ; la constance est donc essentielle pour maintenir des taux thérapeutiques stables.
CONTRE-INDICATIONS
La phénytoïne est contre-indiquée chez les personnes présentant une hypersensibilité connue à la phénytoïne ou à d'autres dérivés de l'hydantoïne, car son administration peut déclencher des réactions allergiques sévères. Elle doit également être évitée chez les patients souffrant de bradycardie sinusale, de bloc sino-auriculaire ou de blocs auriculo-ventriculaires des deuxième et troisième degrés en particulier lors d'une administration par voie intraveineuse en raison du risque de complications cardiaques graves.
EFFETS INDÉSIRABLES
Nystagmus (signe précoce de toxicité)
Ataxie (démarche instable)
Vertiges
Somnolence ou sédation
Troubles de l'élocution (parole traînante)
Troubles cognitifs ou confusion (en cas d'utilisation à long terme)
Hyperplasie gingivale (hypertrophie des gencives)
Hirsutisme (pilosité excessive)
Éruption cutanée (pouvant évoluer vers un syndrome de Stevens-Johnson dans les cas graves)
Nausées et vomissements
Neuropathie périphérique (en cas d'utilisation à long terme)
Ostéomalacie (en cas d'utilisation chronique, due aux effets sur le métabolisme de la vitamine D)
Troubles hématologiques (rares : anémie mégaloblastique, leucopénie)
SURDOSAGE
Un surdosage en phénytoïne est associé à une toxicité du système nerveux central et du système cardiovasculaire, dont la gravité est proportionnelle à la dose ingérée. Les symptômes précoces comprennent le nystagmus, une élocution pâteuse, des vertiges, une ataxie et une confusion. À mesure que la toxicité s'aggrave, les patients peuvent développer une léthargie, un coma et, paradoxalement dans les cas sévères, des convulsions.
TOXICITÉ
La phénytoïne possède un index thérapeutique étroit, ce qui signifie que la marge entre les concentrations thérapeutiques et les concentrations toxiques est faible. Les signes de toxicité incluent le nystagmus, l'ataxie, les vertiges, une élocution pâteuse et la confusion. Une toxicité sévère peut entraîner des convulsions, une hypotension, des arythmies cardiaques ou un coma, en particulier en cas d'administration intraveineuse rapide ou de surdosage. Des concentrations plasmatiques chroniquement élevées peuvent également provoquer une hyperplasie gingivale, un hirsutisme et une dégénérescence cérébelleuse. La prise en charge de la toxicité repose sur l'arrêt ou la réduction de la dose, des soins de soutien et, dans les cas sévères, une surveillance en milieu hospitalier afin de prévenir des complications potentiellement mortelles.
