Le pemetrexed, un médicament de chimiothérapie utilisé pour traiter certains types de cancers, a été développé dans les années 1980 et approuvé pour un usage médical au début des années 2000. Son histoire est marquée par son efficacité dans le traitement du mésothéliome pleural malin et du cancer du poumon non à petites cellules, mais aussi par une surveillance rigoureuse des toxicités hématologiques qui a conduit à la recommandation d'une supplémentation vitaminique afin de réduire les effets secondaires. Le pemetrexed, un antimétabolite antifolate utilisé en cancérologie, a été approuvé aux États-Unis en 2004 et est inclus dans de multiples protocoles de chimiothérapie combinée. Son développement a été caractérisé par des essais cliniques accélérés et un programme d'accès élargi (EAP) notable, qui a permis une utilisation précoce du médicament ainsi que l'observation de son profil de sécurité.
NOMS COMMERCIAUX
Pour le pemetrexed, les principaux noms commerciaux sont :
Alimta – la marque la plus connue pour le pemetrexed.
Pemfexy est une formulation injectable prête à l’emploi.
Sur certains marchés, il peut également être commercialisé sous le nom de pemetrexed disodique générique.
PHARMACOCINÉTIQUE
Absorption :
Le pemetrexed est administré par voie intraveineuse ; il contourne donc le tractus gastro-intestinal et est entièrement disponible dans la circulation systémique. Étant donné qu'il est injecté directement dans la circulation sanguine, l'absorption orale n'est pas pertinente et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes rapidement, à la fin de la perfusion.
Distribution
Après administration intraveineuse, le pemetrexed se distribue largement dans les tissus de l'organisme. Il présente un volume de distribution modéré, d'environ 16 L, et est lié aux protéines plasmatiques à hauteur d'environ 81 %, principalement à l'albumine. Sa pénétration dans le système nerveux central est limitée.
Élimination
Chez les patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 mL/min), le pemetrexed présente une clairance systémique totale de 91,8 mL/min et une demi-vie d'élimination de 3,5 heures. En cas de dégradation de la fonction rénale, la clairance du pemetrexed diminue, entraînant une augmentation de l'exposition au médicament (AUC).
Métabolisme
La majeure partie du médicament reste inchangée, seule une faible fraction subissant une transformation hépatique. Ce métabolisme limité réduit le risque d'interactions médicamenteuses par rapport aux agents largement métabolisés par le foie.
Excrétion
Le pemetrexed est principalement excrété sous forme inchangée par les reins, via la clairance rénale. Environ 70 à 90 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines dans les 24 heures. Sa demi-vie d'élimination est d'environ 3,5 heures chez les patients présentant une fonction rénale normale.
PHARMACODYNAMIQUE
Le pemetrexed est un antimétabolite antifolate qui inhibe plusieurs enzymes impliquées dans la synthèse des nucléotides dépendante des folates, notamment la thymidylate synthase, la dihydrofolate réductase et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase. Ce mécanisme bloque la synthèse de l'ADN et de l'ARN, entraînant la mort des cellules cancéreuses.
ADMINISTRATION
Le pemetrexed est administré par perfusion intraveineuse (IV). Il est généralement administré sur une durée d'environ 10 minutes, en milieu clinique et sous surveillance médicale.
POSOLOGIE ET DOSAGE
Le pemetrexed est disponible sous forme de poudre lyophilisée stérile à reconstituer, conditionnée en flacons, généralement aux dosages de 100 mg et 500 mg. Ces préparations sont diluées avant l'administration intraveineuse.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), tels que l'ibuprofène, peuvent réduire la clairance rénale du pemetrexed, augmentant ainsi sa toxicité. La prudence est de mise, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale.
INTERACTIONS ALIMENTAIRES
Un apport alimentaire adéquat ou une supplémentation en acide folique est essentiel durant le traitement par pemetrexed, car cela contribue à réduire le risque de toxicité sévère. Il est généralement conseillé aux patients de prendre régulièrement des suppléments d'acide folique.
CONTRE-INDICATIONS
Le pemetrexed est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité sévère connue au médicament ou à l'un de ses composants, car cela pourrait entraîner des réactions allergiques graves. Il est également contre-indiqué chez les personnes souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 45 mL/min), en raison d'une élimination réduite du médicament et d'un risque accru de toxicité. De plus, le pemetrexed ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, en raison du risque d'effets nocifs pour le nourrisson.
EFFETS INDÉSIRABLES
Le pemetrexed provoque fréquemment de la fatigue, des nausées, des vomissements, une perte d'appétit et une mucite (inflammation de la muqueuse buccale). Des éruptions cutanées et des troubles gastro-intestinaux légers sont également fréquemment rapportés.
TOXICITÉ
La toxicité du pemetrexed se manifeste principalement par une myélosuppression (dépression de la moelle osseuse), entraînant une neutropénie sévère, une anémie et une thrombopénie, ce qui augmente le risque d'infections et d'hémorragies. Une toxicité gastro-intestinale, telle qu'une mucite sévère, une diarrhée et des vomissements, peut également survenir. Une toxicité rénale peut se développer, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou en cas d'utilisation concomitante avec des médicaments néphrotoxiques. Sans une supplémentation adéquate en acide folique et en vitamine B12, le risque de toxicité sévère et potentiellement mortelle est considérablement accru.
