Ondansétron

MARQUES

ZOFRAN : Zofran est disponible en deux dosages sous forme de comprimés pelliculés : 4 mg et 8 mg. Il est utilisé pour soulager les nausées et les vomissements liés à la chimiothérapie, au cancer et à la chirurgie.

ZUPLENZ : La posologie recommandée pour le film soluble oral Zuplenz chez l’adulte est de 24 mg administrés en trois films de 8 mg espacés de 30 minutes avant le début d’une chimiothérapie d’une journée, un film de 8 mg espacé de trois fois par jour pendant la radiothérapie, ou 16 mg administrés en deux films de 8 mg espacés d’une heure avant l’induction de l’anesthésie.

MÉCANISME D’ACTION

L’ondansétron est un antagoniste sélectif des récepteurs de la sérotonine 5-HT3 doté d’effets antiémétiques. Il est l’un des quatre antagonistes des récepteurs de la sérotonine 5-HT3 approuvés par la FDA pour le contrôle des nausées et des vomissements, avec le granisétron, le dolasétron et le palonosétron, un médicament de deuxième génération.

L'ondansétron prévient et traite les nausées et les vomissements par des mécanismes centraux et périphériques. Ses effets centraux sont médiés par l'inhibition des récepteurs de la sérotonine 5HT-3 dans la région post-traumatique. La « zone de déclenchement des chimiorécepteurs » se situe dans la région post-traumatique, au niveau du quatrième ventricule. Cette zone détecte les neurotransmetteurs tels que la sérotonine, les toxines et d'autres signaux, et contribue à la sensation de nausée et aux vomissements qui en découlent. L'ondansétron a également des effets périphériques, agissant sur le nerf vague. Il cible les récepteurs 5HT-3 situés dans les terminaisons nerveuses vagues. Le nerf vague détecte les stimuli nauséeux et vomissements dans le système gastro-intestinal, tels que les irritants gastriques. Il crée des synapses dans le noyau du tractus solitaire du tronc cérébral, une autre zone cruciale pour les vomissements. On suppose que les effets antiémétiques de l'ondansétron sont principalement dus à ses activités périphériques. 

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :

Après une prise orale unique de 8 mg, l’ondansétron est rapidement absorbé par le tube digestif et atteint sa concentration plasmatique maximale (Tmax) environ 1,5 heure plus tard. Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l’ondansétron se situe entre 50 et 70 %. Le métabolisme de premier passage est à l’origine de cette diminution. Ce métabolisme étant saturé aux doses de 8 mg, 16 mg, 32 mg et 64 mg, la biodisponibilité systémique de l’ondansétron augmente de manière non linéaire. La biodisponibilité de l’ondansétron est beaucoup plus élevée chez les patients atteints de cancer (85 % à 87 %) que chez les personnes saines (50 % à 70 %), probablement en raison de variations métaboliques.

Distribution :

Les tissus contiennent de grandes quantités d’ondansétron et de ses métabolites. À l’état stationnaire, le volume apparent de distribution (Vd) est d’environ 1,8 L/kg. Chez l'homme, l'ondansétron traverse la barrière hémato-encéphalique dans une moindre mesure ; sa concentration dans le LCR ne représente que 10 à 15 % de la concentration plasmatique.

Métabolisme :

Le foie est le principal site métabolique. L'oxydation est le principal processus lié au métabolisme. L'ondansétron prédominant est le 8-hydroxy-ondansétron, représentant 40 % du total, suivi du 7-hydroxy-ondansétron (< 20 %) et du 6-hydroxy-ondansétron (< 5 %). La N-déméthylation, qui produit le N-diméthyl-ondansétron, est un autre mode de métabolisme mineur. Le 8-hydroxy-ondansétron est le métabolite actif de l'ondansétron. Il est rapidement dégradé dans le foie pour former des conjugués glucuronoconjugués et des conjugués sulfate, ce qui entraîne de faibles concentrations sanguines et un effet négligeable sur les propriétés antiémétiques de l'ondansétron. Le métabolisme de l'ondansétron implique les enzymes du cytochrome P-450, telles que CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4. Chez l'homme, le CYP1A1/2 est l'enzyme la plus importante, tandis que le CYP2D6 n'est que légèrement impliqué. À des concentrations plus élevées d'ondansétron, le CYP3A4 joue un rôle crucial.

Élimination :

La clairance de l’ondansétron est presque entièrement due au métabolisme hépatique, moins de 5 % étant éliminé inchangé dans les urines. La clairance et les demi-vies d’élimination de l’ondansétron varient avec l’âge. La demi-vie d’élimination d’une dose de 8 mg par voie orale ou intraveineuse est d’environ 3 à 4 heures chez l’homme, mais de 5,5 heures chez les personnes âgées.

PHARMACODYNAMIQUE

Avec une affinité modeste pour les récepteurs de la dopamine, l’ondansétron est un antagoniste hautement sélectif du récepteur 5-HT3 de la sérotonine. Les récepteurs 5-HT3 sont présents au niveau central de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs de la région postrema de la moelle épinière et en périphérie, sur les terminaisons nerveuses vagues. En réaction aux médicaments chimiothérapeutiques, les cellules entérochromaffines de l’intestin grêle produisent de la sérotonine, qui peut activer les afférences vagales (via les récepteurs 5-HT3) et provoquer le réflexe de vomissement. L'effet antiémétique de l'ondansétron serait principalement dû à des interactions antagonistes avec les afférences vagales, avec un faible antagonisme avec les récepteurs centraux.

POSOLOGIE ET ​​MODE D'ADMINISTRATION

Les voies d'administration sont les suivantes : orale, intramusculaire (IM) et intraveineuse (IV). Les formes orales sont disponibles sous forme de comprimés et de films solubles. Les comprimés d'ondansétron doivent être pris 1 à 2 heures avant la radiothérapie, 30 minutes avant la chimiothérapie et une heure avant l'induction anesthésique. Les versions orale et intraveineuse se sont avérées tout aussi efficaces dans le traitement de la chimiothérapie émétisante.

L'étiologie et la voie d'administration ont un impact sur la posologie. Cependant, en raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc et d'arythmies, la posologie maximale recommandée est de 16 mg par injection IV. La posologie habituelle pour prévenir les nausées et les vomissements après une intervention chirurgicale est de 8 mg par voie orale toutes les 12 heures ou de 4 mg par voie intraveineuse. Chez les patients insuffisants rénaux recevant un traitement par voie orale ou IV, aucune modification posologique n'est nécessaire. La posologie quotidienne maximale est abaissée à 8 mg par voie intraveineuse ou 8 mg par voie orale chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, mais il en va de même pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La posologie pédiatrique, en fonction du poids, est administrée à un maximum de 16 mg par dose, soit 0,15 mg/kg.

CONTRE-INDICATIONS

L'ondansétron n'est pas recommandé en cas d'hypersensibilité au médicament ou à l'un de ses composants. Des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris l'anaphylaxie, ont été documentées. L'ondansétron ne doit pas être utilisé si vous prenez déjà de l'apomorphine. L'utilisation concomitante d'ondansétron et d'apomorphine peut entraîner une hypotension sévère et une perte de connaissance, l'ondansétron amplifiant les effets hypotenseurs de l'apomorphine.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L'ondansétron ne doit pas être utilisé avec les médicaments suivants.

• Apomorphine

• Certains médicaments contre les infections fongiques, tels que le fluconazole, l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole.

• Cisapride

• Dronédarone

• Pimozide

• Thioridazine

EFFETS SECONDAIRES

Effets secondaires les plus fréquents de l'ondonsetran

• Fatigue

• Constipation

• Rythme cardiaque rapide

• Agitation

• Faiblesse

• Maux de tête

• Somnolence

Effets secondaires graves de l'ondonsetran

• Fièvre

• Maux d'estomac

• Douleurs articulaires

• Transpiration

• Confusion

• Contractions musculaires, raideurs ou tremblements

TOXICITÉ

Il n'existe pas d'antidote connu à l'ondansétron ; le surdosage est donc traité par des mesures de soutien. Une étude de cas présente le cas d'un enfant ayant fait un surdosage d'ondansétron et ayant présenté des convulsions, un allongement de l'intervalle QTc, une hépatotoxicité et un syndrome sérotoninergique. Pour traiter ses crises, le patient avait besoin d’une intubation endotrachéale, de soins de soutien et de lorazépam.