Le mirdamétinib est un inhibiteur oral expérimental de MEK1/2, actuellement développé pour le traitement des neurofibromes plexiformes associés à la NF1, une maladie rare caractérisée par une croissance tumorale bénigne le long des nerfs. En ciblant la voie MAPK/ERK hyperactive, il contribue à inhiber la prolifération cellulaire anormale. La Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé le mirdamétinib (nom commercial Gomekli) le 11 février 2025 pour le traitement des adultes et des enfants de 2 ans et plus atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1) et présentant des neurofibromes plexiformes symptomatiques non réductibles par chirurgie.
NOMS DE MARQUE :
Gomekli : Gomekli (mirdamétinib) est disponible sous deux formes orales : des gélules de 1 mg et 2 mg, et des comprimés dispersibles (1 mg) destinés à être préparés sous forme de suspension buvable.
MÉCANISME D'ACTION :
Le mirdamétinib est un inhibiteur sélectif de MEK1 et MEK2, deux kinases à double spécificité de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK). Dans la neurofibromatose de type 1 (NF1), des mutations du gène NF1 entraînant une perte de fonction entraînent une hyperactivation de RAS et de la signalisation en aval via MEK et ERK, favorisant ainsi la prolifération et la survie cellulaires incontrôlées. En inhibant MEK1/2, le mirdamétinib bloque la phosphorylation et l'activation d'ERK1/2, réduisant ainsi la prolifération cellulaire et la croissance tumorale dans les neurofibromes plexiformes associés à NF1 et autres tumeurs induites par RAS.
PHARMACOCINÉTIQUE :
Absorption
Le mirdamétinib est rapidement absorbé, atteignant son pic plasmatique en 1 à 3 heures après administration orale. Sa biodisponibilité orale est élevée et il peut être pris avec ou sans nourriture.
Distribution
Il est fortement lié aux protéines plasmatiques (98 %) et présente un volume de distribution modéré, indiquant une bonne pénétration tissulaire.
Métabolisme
Le mirdamétinib est principalement métabolisé par le foie, principalement via le CYP3A4, avec des contributions mineures des CYP2C8 et CYP2C9, puis par glucuronidation.
Élimination
Il est principalement éliminé par les selles, avec une excrétion rénale minimale. Sa demi-vie d'environ 4 à 6 heures justifie une administration biquotidienne.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Le mirdamétinib est administré par voie orale deux fois par jour (BID), à environ 12 heures d'intervalle, avec ou sans nourriture. La posologie est basée sur la surface corporelle (SC) et doit être prescrite en conséquence pour les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus. Le traitement est administré par cycles de 28 jours, comprenant 21 jours consécutifs de traitement suivis de 7 jours d'arrêt. Le mirdamétinib est disponible sous forme de gélules de 1 mg et 2 mg, ainsi que de comprimés dispersibles de 1 mg pour suspension buvable. Les gélules doivent être avalées entières, tandis que les comprimés dispersibles peuvent être avalés ou dissous dans 5 à 10 ml d'eau et pris sous forme liquide dans les 30 minutes.
CONTRE-INDICATIONS :
Hypersensibilité au mirdamétinib ou à l'un des excipients
Utilisation pendant la grossesse (risque d'effets nocifs sur le fœtus)
Allaitement déconseillé pendant et une semaine après le traitement
Éviter les inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Inhibiteurs du CYP3A4 : Peuvent augmenter les concentrations de mirdamétinib (p. ex., kétoconazole).
Inducteurs du CYP3A4 : Peuvent réduire l'efficacité du médicament (p. ex., rifampicine).
Médicaments allongeant l'intervalle QT : Risque d'allongement additif de l'intervalle QT (p. ex., amiodarone).
Modificateurs du pH gastrique : Peuvent affecter l’absorption (p. ex., IPP, anti-H2).
Anticoagulants/antiplaquettaires : Risque potentiel d’augmentation du risque de saignement.
Interactions avec les transporteurs : Peuvent affecter les substrats de la P-gp/BCRP.
EFFETS SECONDAIRES
Diarrhée
Fatigue
Nausées
Vomissements
Vision trouble
Allongement de l’intervalle QT
Anémie
Augmentation des enzymes hépatiques
Faible numération leucocytaire
TOXICITÉ
Cardiotoxicité : Allongement de l’intervalle QT, diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG).
Toxicité oculaire : Décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, vision trouble.
Hépatotoxicité : Augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).
Toxicité dermatologique : Éruption cutanée sévère ou dermatite dans certains cas.
Toxicité gastro-intestinale : Diarrhée sévère, nausées, vomissements.
Toxicité hématologique : anémie, neutropénie à doses plus élevées.
