Lapatinib

NOMS DE MARQUES

• Tykerb (États-Unis et plusieurs autres pays) 

• Tyverb (Union européenne et nombreux marchés internationaux)

MÉCANISME D'ACTION

Le lapatinib est un double inhibiteur de la tyrosine kinase qui bloque la signalisation intracellulaire des récepteurs HER2 et EGFR. En inhibant de manière réversible leur activité kinase, il empêche l'activation des voies en aval impliquées dans la croissance et la survie cellulaire, telles que PI3K/AKT et RAS/RAF/MEK. Cela entraîne une réduction de la prolifération des cellules tumorales et une augmentation de la mort des cellules cancéreuses, en particulier dans le cancer du sein HER2-positif.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Le lapatinib est absorbé par voie orale, mais sa biodisponibilité est variable et incomplète. L'absorption est considérablement augmentée lorsqu'elle est prise avec de la nourriture, en particulier avec des repas riches en graisses, ce qui peut multiplier par plusieurs les concentrations plasmatiques. Les taux plasmatiques maximaux sont généralement atteints environ 3 à 6 heures après l'administration orale. Le médicament est fortement lié aux protéines et subit un métabolisme de premier passage important, principalement via le système enzymatique CYP3A4, qui contribue également à la variabilité de l'exposition systémique.

Distribution

Le lapatinib a un grand volume de distribution et est largement distribué dans les tissus. Il est fortement lié aux protéines (> 99 %), principalement à l'albumine, qui ne laisse qu'une petite fraction libre dans le plasma. Sa pénétration dans les tumeurs est adéquate, mais sa distribution dans le SNC est limitée en raison des transporteurs d'efflux comme la glycoprotéine P.

Métabolisme

Le lapatinib est principalement métabolisé dans le foie par le système enzymatique CYP3A4 en métabolites inactifs. Pour cette raison, ses niveaux peuvent être affectés par des médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A4, entraînant respectivement une toxicité accrue ou une efficacité réduite.

Élimination

Le lapatinib est éliminé principalement par métabolisme hépatique, la majeure partie du médicament étant excrétée dans les selles sous forme de métabolites.  Il a une demi-vie d'élimination relativement longue, ce qui contribue à une administration une fois par jour en utilisation clinique.

PHARMACODYNAMIQUE

Le lapatinib exerce ses effets pharmacodynamiques en inhibant de manière sélective et réversible l'activité tyrosine kinase des récepteurs HER2 et EGFR. Cela bloque les voies de signalisation en aval telles que PI3K/AKT et RAS/RAF/MEK/ERK, qui sont responsables de la prolifération et de la survie des cellules tumorales. Le résultat est une croissance réduite des cellules cancéreuses HER2-positives et une induction de l'apoptose, avec des effets thérapeutiques renforcés lorsqu'ils sont associés à d'autres agents anticancéreux comme la capécitabine.

ADMINISTRATION

Le lapatinib est pris par voie orale, généralement une fois par jour. Il doit être administré à jeun, au moins une heure avant ou après les repas, car les aliments peuvent augmenter considérablement son absorption. Le schéma posologique peut varier selon qu'il est utilisé seul ou en association pour le cancer du sein HER2-positif.

POSOLOGIE ET ​​FORCE

Le lapatinib est couramment disponible sous forme de comprimés dosés à 250 mg. La dose habituelle chez l'adulte varie selon l'indication : dans le cancer du sein métastatique HER2-positif, elle est souvent de 1 250 mg une fois par jour lorsqu'elle est associée à la capécitabine, et de 1 500 mg une fois par jour lorsqu'elle est utilisée avec le létrozole dans une maladie à récepteurs hormonaux positifs. Des ajustements de dose peuvent être nécessaires en fonction de la toxicité, de la fonction hépatique ou des interactions médicamenteuses, en particulier avec les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le lapatinib entraîne des interactions médicamenteuses importantes, principalement dues à son métabolisme via le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, le ritonavir et la clarithromycine) peuvent augmenter les taux de lapatinib et le risque de toxicité, tandis que les inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la carbamazépine et la phénytoïne) peuvent réduire son efficacité. Il peut également interagir avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QT ou affectent la fonction hépatique, nécessitant une surveillance attentive et d’éventuels ajustements posologiques.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

Le lapatinib doit être pris à jeun, car les aliments, en particulier les repas riches en graisses, peuvent augmenter considérablement son absorption et ses niveaux de médicament. Il est conseillé aux patients de le prendre au moins 1 heure avant ou 1 heure après les repas. Les produits à base de pamplemousse doivent également être évités car ils peuvent augmenter l'exposition en inhibant le métabolisme du CYP3A4.

CONTRE-INDICATIONS

 Le lapatinib est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses composants. Il doit être évité chez les personnes présentant une insuffisance hépatique sévère en raison de son métabolisme hépatique important et de son risque de toxicité. La prudence est également de mise chez les patients présentant des pathologies prédisposant à un allongement de l'intervalle QT ou chez ceux prenant de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, car ceux-ci peuvent altérer de manière significative les niveaux et la sécurité du médicament.

EFFETS SECONDAIRES

• Diarrhée

• Éruption cutanée

• Nausée

• Vomissements

• Fatigue

• Diminution de l'appétit

• Hépatotoxicité (↑ enzymes hépatiques)

• Dysfonctionnement ventriculaire gauche

• Maladie pulmonaire interstitielle (rare)

SURDOSE

• Diarrhée sévère

• Vomissements

• Déshydratation

• •Éruption cutanée

• •Fatigue

• Hépatotoxicité (↑ enzymes hépatiques)

• Dysfonctionnement ventriculaire gauche

• Déséquilibre électrolytique

• Traitement de soutien requis (pas d'antidote)

TOXICITÉ

La toxicité du lapatinib implique principalement une hépatotoxicité, qui peut se manifester par une élévation des enzymes hépatiques ou des lésions hépatiques, ainsi que par des effets gastro-intestinaux tels qu'une diarrhée sévère, des nausées et des vomissements. Des réactions dermatologiques telles que des éruptions cutanées et des effets systémiques comme la fatigue sont également courantes. Les toxicités plus graves comprennent un dysfonctionnement ventriculaire gauche, un allongement rare de l'intervalle QT et une maladie pulmonaire interstitielle occasionnelle, nécessitant une surveillance clinique étroite pendant le traitement.