Ibrutinib

NOMS DE MARQUE :

Imbruvica : La capsule Imbruvica est utilisée pour traiter le lymphome à cellules du manteau (LCM) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Elle est également indiquée chez les patients atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.

MÉCANISME D'ACTION :

L'ibrutinib est un inhibiteur irréversible et sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) qui bloque la signalisation du récepteur des lymphocytes B (BCR), essentielle à la survie et à la prolifération des lymphocytes B malins. En se liant de manière covalente à la cystéine 481 dans le site actif de la BTK, il inhibe définitivement l'activité de la BTK, perturbant ainsi la croissance tumorale, réduisant l'adhésion des lymphocytes B et empêchant leur migration vers les tissus lymphoïdes. Outre la BTK, l'ibrutinib inhibe également partiellement d'autres kinases, telles que l'ITK, l'EGFR et les kinases de la famille TEC, qui contribuent à la modulation immunitaire et à la progression du cancer.

PHARMACOCINÉTIQUE :

Absorption :

• L'ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale.

• La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en 1 à 2 heures.

• Effet de l'alimentation : La prise d'ibrutinib avec un repas riche en graisses augmente son absorption (Cmax et ASC plus élevées).

Distribution :

• L’ibrutinib présente un volume de distribution élevé (Vd ~ 10 000 L), indiquant une pénétration tissulaire importante.

• Il est fortement lié aux protéines (~ 97 %), principalement à l’albumine.

Métabolisme :

• Métabolisme hépatique : L’ibrutinib est largement métabolisé dans le foie par le CYP3A4 (principal) et le CYP2D6 (mineur).

• Son principal métabolite actif, le PCI-45227, possède une activité inhibitrice de la BTK similaire, mais est présent à des concentrations plus faibles.

Élimination :

• L’ibrutinib a une demi-vie d’environ 4 à 6 heures, mais ses effets sont prolongés en raison de sa liaison irréversible à la BTK.

• Il est principalement excrété dans les fèces (~ 80 %) et, dans une moindre mesure, dans les urines (~ 10 %).

POSOLOGIE ET ​​MODE D'ADMINISTRATION :

• L'ibrutinib est disponible sous forme de gélules (140 mg) et de comprimés (40 mg, 140 mg, 280 mg, 420 mg, 560 mg) pour une administration orale quotidienne.

• Posologies recommandées

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC) / Lymphome à petits lymphocytes (LPL) → 420 mg une fois par jour

• Lymphome à cellules du manteau (LCM) (cas récidivants/réfractaires) → 560 mg une fois par jour

• Macroglobulinémie de Waldenström (MW) → 420 mg une fois par jour

• Lymphome de la zone marginale (LZM) → 560 mg une fois par jour

• Maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) → 420 mg une fois par jour

Administration:

L'ibrutinib doit être pris par voie orale une fois par jour, à la même heure chaque jour. Les comprimés ou gélules doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être écrasés, mâchés ou cassés. Il peut être pris avec ou sans nourriture, bien que la nourriture puisse améliorer l'absorption. Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que possible le même jour, mais une double dose n'est pas recommandée. 

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :

• Inhibiteurs du CYP3A4 (augmentation des concentrations d'ibrutinib, risque de toxicité)

• Fortes : Kétoconazole, Ritonavir, Clarithromycine (éviter ou réduire la dose)

• Modérées : Fluconazole, Diltiazem, Vérapamil (surveiller la toxicité)

• Inducteurs du CYP3A4 (diminution des concentrations d'ibrutinib, efficacité réduite)

• Rifampicine, Carbamazépine, Phénytoïne, Millepertuis (éviter l'utilisation)

• Anticoagulants/Antiplaquettaires (augmentation du risque de saignement)

• Warfarine, Héparine, Aspirine, Clopidogrel, AINS (utiliser avec prudence)

• Médicaments allongeant l'intervalle QT (augmentation du risque d'arythmie)

• Antiarythmiques, Antipsychotiques, Fluoroquinolones (surveiller l'ECG)

• Immunosuppresseurs (Augmente le risque d'infection)

• Stéroïdes, autres immunosuppresseurs (Surveiller les infections)

CONTRE-INDICATIONS :

• Hypersensibilité à l'ibrutinib ou à l'un de ses composants.

• Troubles hémorragiques actifs ou patients sous anticoagulants puissants (risque hémorragique élevé).

• Insuffisance hépatique sévère (le métabolisme se fait principalement au niveau du foie).

• Intervention chirurgicale majeure récente (risque de troubles de la cicatrisation et de saignement).

• Grossesse et allaitement (risque potentiel de nocivité pour le fœtus et de transmission du médicament par le lait). 

EFFETS SECONDAIRES :

Effets secondaires fréquents

• Diarrhée

• Fatigue

• Nausées

• Douleurs musculaires et articulaires

• Éruption cutanée

• Perte d’appétit

Effets secondaires graves:

• Complications hémorragiques (ecchymoses, saignements de nez, hémorragie majeure)

• Infections (bactériennes, virales, fongiques)

• Fibrillation auriculaire (rythme cardiaque irrégulier, étourdissements, essoufflement)

• Hypertension (pression artérielle élevée)

• Cytopénies (faible numération globulaire : neutropénie, thrombocytopénie, anémie)

• Syndrome de lyse tumorale (SLT) (dégradation tumorale rapide entraînant des déséquilibres métaboliques)

TOXICITÉ :

• Surdosage et effets toxiques

• Symptômes : Saignements graves, arythmies (fibrillation auriculaire), infections et toxicité organique.

• Des doses élevées peuvent augmenter les cytopénies (faible numération globulaire), l’hypertension et la toxicité gastro-intestinale.

• Prise en charge de la toxicité

• Toxicité légère à modérée : Soins de soutien, interruption ou réduction de la dose.

• Toxicité sévère (par exemple, saignement majeur, arythmies potentiellement mortelles, syndrome de lyse tumorale) : Arrêter l’ibrutinib et assurer une prise en charge médicale intensive.

• Pas d’antidote spécifique : Un traitement symptomatique est essentiel.