Gefitinib

NOMS COMMERCIAUX

Le gefitinib est un médicament anticancéreux ciblé commercialisé principalement sous le nom de marque Iressa et utilisé pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant des mutations de l'EGFR. Il est fabriqué par AstraZeneca et est également disponible dans le monde entier sous diverses marques génériques et alternatives, telles que Geftinat, Gefticip, Gefitero et Gefonib.

MÉCANISME D'ACTION

Le gefitinib cible le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), lequel est présent sur les cellules normales comme sur les cellules cancéreuses et régule la croissance ainsi que la prolifération cellulaires. Dans le cancer du poumon non à petites cellules, certaines mutations activatrices de l'EGFR telles que les délétions de l'exon 19 et la mutation de l'exon 21 (L858R) favorisent la croissance tumorale, la survie cellulaire, l'angiogenèse et la formation de métastases. Le gefitinib agit en inhibant de manière réversible l'activité tyrosine kinase de l'EGFR, bloquant ainsi l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation en aval ; il présente une affinité plus élevée pour ces formes mutées que pour l'EGFR de type sauvage. De plus, aux concentrations thérapeutiques, il inhibe partiellement la signalisation médiée par l'IGF et le PDGF.

PHARMACOCINÉTIQUE

• Absorption : Rapidement absorbé après administration orale, avec une biodisponibilité d'environ 60 % ; l'alimentation n'a pas d'effet significatif, bien qu'un pH gastrique supérieur à 5 puisse réduire l'absorption.

• Distribution : Largement distribué dans l'organisme, avec un volume de distribution important (témoignant d'une forte pénétration tissulaire) ; la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 90 %.

• Métabolisme : Principalement métabolisé dans le foie via l'isoenzyme CYP3A4, avec une contribution mineure des CYP2D6 et CYP3A5 ; le métabolite principal est le O-desméthyl gefitinib.

• Excrétion : Principalement éliminé dans les fèces (environ 86 %), avec une excrétion rénale minime (< 4 à 7 %). 

PHARMACODYNAMIQUE

Le géfitinib est un inhibiteur sélectif et réversible de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ; il bloque la liaison de l'ATP au domaine intracellulaire de l'EGFR, empêchant ainsi l'autophosphorylation du récepteur et l'activation des voies de signalisation en aval (telles que MAPK, PI3K/AKT et JAK/STAT). Ce mécanisme inhibe la prolifération des cellules tumorales, favorise l'apoptose et réduit l'angiogenèse, démontrant une activité supérieure contre les mutations activatrices de l'EGFR telles que les délétions de l'exon 19 et la mutation L858R par rapport à l'EGFR de type sauvage.

POSOLOGIE ET ​​DOSAGE

Formulation : Comprimés pour administration orale

Dosage : Comprimé de 250 mg

Dose usuelle : 250 mg une fois par jour

Administration : À prendre en continu, avec ou sans nourriture

Durée du traitement : À poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable

Ajustement posologique : Peut s'avérer nécessaire en cas d'effets indésirables sévères ou d'insuffisance hépatique

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

Le géfitinib présente relativement peu d'interactions avec les aliments ; la nourriture n'affecte pas de manière significative son absorption globale, il peut donc être pris au cours ou en dehors des repas. Toutefois, les médicaments ou les affections susceptibles d'augmenter le pH gastrique (tels que les antiacides, les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antagonistes des récepteurs H2) peuvent réduire son absorption et, par conséquent, son efficacité.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le géfitinib est impliqué dans des interactions médicamenteuses importantes, principalement en raison de son métabolisme via l'isoenzyme CYP3A4. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et le millepertuis) peuvent réduire ses concentrations plasmatiques et son efficacité, tandis que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir et la clarithromycine) peuvent en accroître la toxicité. Les agents réducteurs de l'acidité gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides  peuvent diminuer l'absorption du médicament en augmentant le pH gastrique. La prudence est également recommandée en cas d'administration concomitante avec des médicaments susceptibles d'altérer la fonction hépatique ou avec d'autres thérapies anticancéreuses ciblées, en raison d'un risque potentiel de toxicité additive.

CONTRE-INDICATIONS

Le géfitinib est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au géfitinib ou à l'un de ses excipients. Son utilisation doit être évitée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, ainsi que chez ceux ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle médicamenteuse sévère ou de réactions d'hypersensibilité liées à l'utilisation d'inhibiteurs de l'EGFR.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le géfitinib entraîne fréquemment des effets indésirables tels que diarrhée, éruption cutanée (éruption acnéiforme), sécheresse cutanée, prurit et paronychie. Des effets moins fréquents sont également observés, notamment nausées, vomissements, perte d'appétit et fatigue. Des effets indésirables plus graves, bien que rares, incluent la pneumopathie interstitielle (pouvant être sévère, voire fatale), une hépatotoxicité se manifestant par une élévation des enzymes hépatiques, des troubles oculaires (tels que sécheresse oculaire ou kératite) et des réactions cutanées sévères. 

SURDOSAGE

Un surdosage en géfitinib peut entraîner une aggravation de la sévérité de ses effets toxiques connus, notamment une diarrhée sévère, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements et une élévation des enzymes hépatiques, avec un risque potentiel d'hépatotoxicité grave et de pneumopathie interstitielle ; il n'existe aucun antidote spécifique ; la prise en charge est donc symptomatique et peut inclure un traitement symptomatique, une surveillance de la fonction hépatique et l'arrêt du traitement.

TOXICITÉ

Le géfitinib (Iressa) est un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR, principalement utilisé dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), dont les effets indésirables fréquents comprennent une éruption cutanée acnéiforme (42–94 %), une diarrhée (18–56 %) et une stomatite ; bien que généralement bBien toléré, il comporte des risques graves, notamment une pneumopathie interstitielle (PI) et une pneumonite (incidence d'environ 1 à 2 %), ainsi qu'un dysfonctionnement hépatique ; fait intéressant, la présence d'une toxicité cutanée a été associée à une amélioration des résultats de survie.