La didanosine, un médicament antirétroviral utilisé pour traiter le VIH/SIDA, a été développée dans les années 1980 et approuvée pour un usage médical au début des années 1990. Son histoire est marquée par son efficacité en tant que traitement du VIH notamment en tant que l'un des premiers inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) mais aussi par des préoccupations concernant des toxicités, telles que la pancréatite et la neuropathie périphérique, qui ont nécessité une surveillance attentive lors de son utilisation. La didanosine a été approuvée aux États-Unis en 1991 et a été intégrée à de nombreuses thérapies combinées contre le VIH. Son développement a bénéficié d'un cadre d'utilisation d'urgence et de programmes d'accès élargi (PAE), permettant une utilisation précoce et une surveillance étroite des patients recevant le médicament.
NOMS COMMERCIAUX
1. Videx – formulation orale
2. Videx EC – formulation à enrobage entérique pour une libération retardée.
MÉCANISME D'ACTION
Il s'agit d'un analogue synthétique de l'inosine, un nucléoside présent à l'état naturel. Après avoir pénétré dans les cellules, la didanosine est convertie en sa forme active, la didéoxyadénosine triphosphate (ddATP), par phosphorylation. Ce métabolite actif entre en compétition avec le substrat naturel, la déoxyadénosine triphosphate (dATP), pour son incorporation dans l'ADN viral par l'enzyme transcriptase inverse du VIH.
PHARMACOCINÉTIQUE
Absorption
La didanosine est absorbée rapidement, mais de manière variable, par le tractus gastro-intestinal après administration orale. Étant donné qu'elle est acido-labile et dégradée par l'acide gastrique, elle est formulée sous forme de comprimés tamponnés ou de gélules à enrobage entérique afin d'améliorer sa stabilité et son absorption. Sa biodisponibilité orale est d'environ 30 à 40 % chez l'adulte.
Distribution
La didanosine présente un volume de distribution modéré à élevé, ce qui indique qu'elle se distribue largement dans les tissus corporels, au-delà du plasma. Le volume de distribution rapporté est d'environ 0,8 à 1,0 L/kg chez l'adulte.
Métabolisme
La didanosine subit un métabolisme hépatique minime. Contrairement à de nombreux autres médicaments, elle n'est pas métabolisée de manière significative par le système enzymatique du cytochrome P450, ce qui réduit la probabilité d'interactions médicamenteuses impliquant ces enzymes.
Élimination
La didanosine est éliminée principalement par voie rénale. Environ 50 à 70 % du médicament est excrété sous forme inchangée dans les urines, ce qui indique que l'excrétion rénale constitue la principale voie d'élimination. Le médicament présente une demi-vie plasmatique d'environ 1,5 heure ; toutefois, son métabolite actif intracellulaire possède une demi-vie plus longue, ce qui permet d'assurer une activité antivirale soutenue.
PHARMACODYNAMIE
La didanosine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) qui agit en tant que promédicament et est convertie, au niveau intracellulaire, en son métabolite actif : le didéoxyadénosine triphosphate (ddATP). Cette forme active entre en compétition avec le substrat naturel pour son incorporation dans l'ADN viral par la transcriptase inverse du VIH.
ADMINISTRATION
La didanosine est administrée par voie orale sous forme de comprimés tamponnés ou de gélules à enrobage entérique, afin de la protéger contre la dégradation par l'acide gastrique. Elle doit être prise à jeun (au moins 30 minutes avant ou 2 heures après les repas), car la présence d'aliments réduit considérablement son absorption.
POSOLOGIE ET DOSAGE
La didanosine est généralement administrée par voie orale sous forme de gélules à enrobage entérique ou de comprimés tamponnés. Chez l'adulte, la posologie habituelle varie de 250 mg à 400 mg une fois par jour, en fonction du poids corporel : une dose de 250 mg est recommandée pour les patients pesant moins de 60 kg, et une dose de 400 mg pour ceux pesant 60 kg ou plus. Chez l'enfant, la posologie est établie en fonction du poids corporel, correspondant généralement à 120-200 mg/m²/jour, répartis en deux ou trois prises.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
La didanosine interagit avec plusieurs médicaments susceptibles d'affecter son absorption, son efficacité ou sa toxicité. Les antiacides et autres agents réducteurs de l'acidité gastrique peuvent altérer son absorption ; leur prise doit donc être espacée d'au moins 2 heures. La co-administration avec d'autres antirétroviraux, tels que la zidovudine ou la stavudine, accroît le risque de neuropathie périphérique, d'acidose lactique ou de toxicité mitochondriale ; par ailleurs, le ténofovir peut augmenter les concentrations plasmatiques de didanosine, majorant ainsi le risque de pancréatite.
INTERACTIONS ALIMENTAIRES
La didanosine doit être prise à jeun, car la présence d'aliments diminue considérablement son absorption, réduisant ainsi sa biodisponibilité et son efficacité antivirale. Il est recommandé de prendre le médicament au moins 30 minutes avant ou 2 heures après les repas.
CONTRE-INDICATIONS
La didanosine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses composants, ainsi que chez les patients souffrant de pancréatite aiguë ou chronique, d'insuffisance hépatique sévère ou d'une hyperuricémie significative. La prudence est requise chez les sujets présentant une insuffisance rénale, une neuropathie périphérique ou des antécédents d'acidose lactique, car ces affections peuvent accroître le risque d'effets indésirables graves.
EFFETS INDÉSIRABLES
Gastro-intestinaux : Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales
Neurologiques : Neuropathie périphérique (engourdissements, picotements, sensations de brûlure), céphalées
Métaboliques / Hépatiques : Acidose lactique, hépatomégalie avec stéatose, élévation des enzymes hépatiques, hyperuricémie
Hématologiques : Anémie, neutropénie
Oculaires / Rares : Altérations rétiniennes
Autres : Éruption cutanée, fatigue, insomnie.
SURDOSAGE
Un surdosage de didanosine peut entraîner des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée, ainsi que des complications graves, notamment une acidose lactique, une pancréatite sévère, une neuropathie périphérique et une élévation des enzymes hépatiques. Il n'existe aucun antidote spécifique au surdosage de didanosine ; par conséquent, la prise en charge est essentiellement symptomatique et de soutien.
TOXICITÉ
La toxicité de la didanosine affecte principalement le pancréas, le foie et les nerfs périphériques. La manifestation la plus grave est la pancréatite, qui peut mettre la vie en danger. Elle peut également provoquer une acidose lactique associée à une hépatomégalie et une stéatose, en particulier lorsqu'elle est utilisée en association avec d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La neuropathie périphérique constitue un autre effet toxique fréquent ; elle se manifeste par un engourdissement, des picotements ou des sensations de brûlure au niveau des extrémités.
