Crizotinib

NOMS COMMERCIAUX

Crizotinib

•             Xalkori (nom commercial d'origine et le plus largement connu)

MÉCANISME D'ACTION

Le crizotinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) à petites molécules qui cible de manière sélective la signalisation oncogénique anormale au sein des cellules cancéreuses. Il inhibe l'activité liée au réarrangement du gène ALK, ainsi que celle des récepteurs tyrosine kinases ROS1 et MET, en bloquant de manière compétitive la liaison de l'ATP au niveau de leurs domaines kinase.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Le crizotinib est bien absorbé par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales étant généralement atteintes dans les 4 à 6 heures suivant l'administration. Son exposition systémique augmente de manière plus que proportionnelle à la dose, ce qui indique une pharmacocinétique non linéaire aux doses élevées.

Distribution

Le crizotinib présente un volume apparent de distribution important, témoignant d'une distribution étendue du plasma vers les tissus périphériques. Cela suggère une liaison tissulaire et une pénétration significatives au-delà du compartiment vasculaire, ce qui est cohérent avec son activité contre les cellules tumorales dans divers organes touchés par le cancer du poumon non à petites cellules.

Métabolisme

Le crizotinib est largement métabolisé au niveau hépatique, principalement par le système du cytochrome P450 3A4. Il subit un métabolisme oxydatif suivi d'une conjugaison de phase II, produisant ainsi plusieurs métabolites inactifs.

Élimination

Le crizotinib est éliminé principalement par métabolisme hépatique ; la majeure partie du médicament et de ses métabolites est excrétée dans les fèces (via l'excrétion biliaire), tandis qu'une proportion plus faible est éliminée dans les urines. 

PHARMACODYNAMIQUE

Le crizotinib exerce ses effets pharmacologiques en inhibant sélectivement plusieurs récepteurs tyrosine kinases, principalement ceux impliqués dans le réarrangement du gène ALK, ainsi que les voies de signalisation ROS1 et MET. En bloquant la liaison de l'ATP à ces kinases, le crizotinib empêche l'autophosphorylation et l'activation en aval de cascades de signalisation oncogéniques clés, notamment les voies PI3K/AKT et RAS/RAF/MEK.

ADMINISTRATION

Le crizotinib est administré par voie orale sous forme de gélule. Il est généralement pris deux fois par jour (BID), au cours ou en dehors des repas. Les gélules doivent être avalées entières ; elles ne doivent ni être écrasées, ni mâchées, ni ouvertes. Le traitement est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules. Une surveillance régulière de la réponse au traitement et des effets indésirables est requise pendant la thérapie.

POSOLOGIE ET ​​DOSAGE

Le crizotinib est disponible sous forme de gélules orales aux dosages de 200 mg et 250 mg, la gélule de 250 mg étant la plus couramment prescrite. La dose standard recommandée est de 250 mg par voie orale, deux fois par jour (BID), au cours ou en dehors des repas. Le traitement est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ; des ajustements posologiques peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la tolérance ou de la fonction hépatique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le crizotinib étant principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4, il présente un potentiel important d'interactions médicamenteuses. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que certains antifongiques azolés et antibiotiques macrolides) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du crizotinib ainsi que le risque de toxicité, tandis que les inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la rifampicine ou certains anticonvulsivants) peuvent en réduire significativement l'efficacité.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

L'alimentation n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition globale au crizotinib ; le médicament peut donc être pris au cours ou en dehors des repas. Toutefois, la prise au moment des repas peut parfois contribuer à améliorer la tolérance gastro-intestinale chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules.

CONTRE-INDICATIONS

Le crizotinib est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au crizotinib ou à l'un des composants de sa formulation. Il ne doit pas être utilisé chez les personnes ayant des antécédents de réactions allergiques sévères à ce médicament. 

EFFETS INDÉSIRABLES

• Nausées et vomissements

• Diarrhée

• Constipation

• Troubles visuels (vision floue, photopsies, traînées lumineuses)

• Œdèmes périphériques

• Fatigue

SURDOSAGE

Un surdosage en Crizotinib peut entraîner une exacerbation de ses effets pharmacologiques et de sa toxicité, bien que les cas spécifiques soient limités. Les manifestations attendues comprennent des symptômes gastro-intestinaux sévères (nausées, vomissements, diarrhée), des troubles visuels, une hépatotoxicité marquée, une bradycardie et un allongement de l'intervalle QT.

TOXICITÉ

Le crizotinib présente un profil de toxicité principalement lié à ses effets sur la signalisation des kinases et le métabolisme hépatique. Les toxicités dose-dépendantes incluent couramment une hépatotoxicité, des troubles gastro-intestinaux et des troubles visuels, tandis que les toxicités plus graves comprennent un allongement de l'intervalle QT, une bradycardie et de rares cas de pneumopathie interstitielle (pneumonite).