يُعد الكريزوتينيب دواءً مضادًا للسرطان يُؤخذ عن طريق الفم، ويُستخدم في علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC). تم تطويره في أوائل العقد الأول من الألفية الثالثة، وتمت الموافقة عليه للاستخدام الطبي عام 2011. ويُعتبر من أوائل العلاجات الموجهة (Precision Oncology) التي صُممت خصيصًا للأورام التي تحتوي على إعادة ترتيب جين ALK، مما مثّل تطورًا مهمًا في علاج السرطان الموجّه.
الكريزوتينيب هو مثبط لإنزيمات التيروزين كيناز (Tyrosine Kinase Inhibitor – TKI)، حيث يعمل على تثبيط ALK وROS1 وMET. وقد أظهر فعالية سريرية كبيرة لدى المرضى المصابين بـ ALK-positive NSCLC، إلا أن ظهرت لاحقًا مقاومة مكتسبة للعلاج، مما أدى إلى تطوير أجيال أحدث من مثبطات ALK.
الاسم التجاري
زالكوري (Xalkori)
آلية العمل
يعمل الكريزوتينيب كمثبط جزيئي صغير لإنزيمات التيروزين كيناز، حيث يمنع إشارات الأورام عبر تثبيط:
ALK (إعادة ترتيب الجين)
ROS1
MET
ويقوم بالمنافسة على الارتباط بموقع ATP في هذه الإنزيمات، مما يمنع الفسفرة الذاتية ويوقف مسارات الإشارات السرطانية مثل PI3K/AKT وRAS/RAF/MEK.
الحرائك الدوائية
الامتصاص:
يُمتص جيدًا بعد تناوله فمويًا، وتصل ذروة تركيزه في البلازما خلال 4 إلى 6 ساعات. وتزداد تراكيزه بشكل غير خطي مع زيادة الجرعة.
التوزيع:
يمتلك حجم توزيع كبير، مما يدل على انتشاره الواسع في الأنسجة وقدرته على الوصول إلى الخلايا السرطانية في عدة أعضاء.
الاستقلاب:
يُستقلب بشكل رئيسي في الكبد عبر إنزيم CYP3A4، ثم يخضع لعمليات أكسدة وترافق (Conjugation) لتكوين نواتج غير فعالة.
الإطراح:
يُطرح بشكل رئيسي عبر الصفراء والبراز، مع نسبة أقل عبر البول.
الديناميكا الدوائية
يعمل الكريزوتينيب على تثبيط مستقبلات التيروزين كيناز (ALK وROS1 وMET)، مما يمنع تنشيط المسارات السرطانية داخل الخلايا ويؤدي إلى تثبيط نمو الورم وانتشاره.
طريقة الإعطاء
يُعطى عن طريق الفم على شكل كبسولات، مرتين يوميًا (BID)، مع أو بدون طعام. يجب ابتلاع الكبسولات كاملة دون سحق أو مضغ. يستمر العلاج حتى تطور المرض أو حدوث سمّية غير مقبولة.
الجرعات والتركيزات
200 ملغ
250 ملغ (الأكثر شيوعًا)
الجرعة القياسية: 250 ملغ مرتين يوميًا
التداخلات الدوائية
يعتمد بشكل كبير على CYP3A4:
مثبطات CYP3A4 (مثل بعض المضادات الفطرية والماكروليدات) → تزيد السمية
محفزات CYP3A4 (مثل ريفامبيسين وبعض مضادات الصرع) → تقلل الفعالية
التداخلات الغذائية
لا توجد تأثيرات غذائية مهمة، ويمكن تناوله مع أو بدون طعام. وقد يساعد تناوله مع الطعام على تحسين التحمل الهضمي.
موانع الاستعمال
فرط الحساسية للدواء أو مكوناته
تاريخ من تفاعلات تحسسية شديدة تجاهه
الآثار الجانبية
غثيان وقيء
إسهال
إمساك
اضطرابات بصرية (تشوش الرؤية، ومضات ضوئية، آثار ضوئية)
وذمة طرفية
تعب وإرهاق
الجرعة الزائدة
قد تؤدي الجرعة الزائدة إلى زيادة شدة التأثيرات الدوائية، وتشمل:
أعراض هضمية شديدة (غثيان، قيء، إسهال)
اضطرابات بصرية
سمية كبدية شديدة
بطء القلب
إطالة فترة QT
السمّية
ترتبط سمية الكريزوتينيب بتأثيره على إنزيمات التيروزين كيناز والاستقلاب الكبدي، وتشمل:
سمية كبدية
اضطرابات هضمية
اضطرابات بصرية
إطالة QT وبطء القلب
نادرًا: التهاب رئوي خلالي (Pneumonitis)
