Avapritinib

NOMS COMMERCIAUX

L’avapritinib a été commercialisé sous des noms différents selon les régions :

• Ayvakit aux États-Unis

• Ayvakyt dans l’Union européenne

MÉCANISME D’ACTION

L’avapritinib inhibe les tyrosines kinases, notamment les formes mutées de KIT et de PDGFRA. Ses cibles incluent KIT D816V, PDGFRA D842V, ainsi que d’autres mutations activatrices de KIT et de PDGFRA. Ces mutations peuvent maintenir les récepteurs dans un état d’activation permanente, favorisant une prolifération anormale des mastocytes ou des cellules tumorales. L’avapritinib réduit cette activité en bloquant ces kinases.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Après l’administration d’une dose unique, l’avapritinib atteint sa concentration plasmatique maximale en un temps médian de 2 à 4 heures. Dans le cadre d’une administration quotidienne, l’état d’équilibre est atteint avant le 15e jour. Par rapport à une prise à jeun, la consommation d’un repas riche en graisses et en calories entraîne une augmentation de 59 % de la concentration maximale et de 29 % de l’exposition totale (ASC). Les informations de prescription américaines recommandent de prendre le médicament à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Distribution

Le volume apparent de distribution rapporté varie entre 1 310 et 1 900 L, selon le groupe de patients et la dose administrée. En laboratoire, 98,8 % de l’avapritinib se lie aux protéines plasmatiques. Le rapport sang/plasma est de 0,95.

Métabolisme

L’avapritinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et CYP3A5, et dans une moindre mesure par le CYP2C9. Les principaux métabolites circulants, identifiés après l’administration d’une dose radiomarquée, comprennent le M690 — un hydroxy-glucuronide formé principalement par l’action de l’UGT1A3 — et le M499, produit par désamination oxydative. Selon les informations de prescription, il est peu probable que le M499 contribue à l’effet thérapeutique du médicament à la dose recommandée. 

Élimination

La demi-vie plasmatique moyenne variait selon le groupe de patients : 32 à 57 heures dans le cas des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), 20 à 39 heures dans la mastocytose systémique avancée, et 38 à 45 heures dans la mastocytose systémique indolente. Après l’administration d’une dose unique radiomarquée, environ 70 % de la radioactivité a été retrouvée dans les selles et 18 % dans les urines. Seules de faibles quantités d’avapritinib sous forme inchangée ont été détectées dans les deux cas.

PHARMACODYNAMIQUE

L’avapritinib agit en bloquant les tyrosines kinases, notamment les protéines KIT et PDGFRA mutées. Certaines mutations de KIT et PDGFRA maintiennent ces protéines dans un état actif, favorisant ainsi la prolifération des mastocytes ou des cellules tumorales. L’avapritinib inhibe cette signalisation, y compris l’activité liée aux mutations KIT D816V et PDGFRA D842V.

Dans les études portant sur les GIST et la mastocytose systémique avancée, une exposition plus élevée à l’avapritinib a été associée à une fréquence accrue de certains effets indésirables graves, d’effets cognitifs et d’œdèmes. Une étude de petite envergure n’a pas révélé d’augmentation moyenne significative de l’intervalle QTc avec des doses quotidiennes de 300 ou 400 mg.

ADMINISTRATION

L’avapritinib est administré par voie orale, une fois par jour, en dehors des repas : au moins une heure avant ou deux heures après la prise alimentaire. Si moins de huit heures séparent le moment présent de la dose suivante prévue, la dose oubliée ne doit pas être prise. En cas de vomissements, il est conseillé aux patients de ne pas prendre de dose de remplacement et d’attendre la dose suivante prévue.

POSOLOGIE ET ​​DOSAGES

Les comprimés sont disponibles aux dosages suivants : 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg. La posologie peut être ajustée en fonction de la survenue d’effets indésirables, de la prise de médicaments interagissant avec le traitement, ou en cas d’insuffisance hépatique sévère.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’avapritinib et accroître le risque d’effets indésirables ; il est donc recommandé d’éviter leur utilisation. Si l’administration d’un inhibiteur modéré ne peut être évitée, la dose initiale doit être réduite à 100 mg par jour pour les GIST et à 50 mg par jour pour la mastocytose systémique avancée. Cette association devait être évitée dans le cadre de l’ISM (mastocytose systémique indolente).

Les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A pouvaient diminuer les concentrations d’avapritinib et en réduire l’effet ; la notice recommandait donc de les éviter.

L’avapritinib pouvait augmenter l’exposition à l’éthinylestradiol contenu dans certains contraceptifs hormonaux. La notice fournissait des recommandations complémentaires concernant le choix d’une méthode contraceptive.

Aux doses utilisées dans le traitement des GIST (tumeurs stromales gastro-intestinales), l’avapritinib pouvait accroître les concentrations de médicaments métabolisés par le CYP3A présentant une marge thérapeutique étroite. Il convenait de consulter les recommandations de prescription propres à ces médicaments.

D’après les études mentionnées dans la notice, les médicaments réduisant l’acidité gastrique n’entraînaient pas de modification cliniquement significative de l’exposition à l’avapritinib.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

L’avapritinib devait être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas. La consommation d’un repas riche en graisses augmentait le pic de concentration plasmatique ainsi que l’exposition globale au médicament. Il était conseillé aux patients de demander conseil à leur médecin ou à leur pharmacien au sujet de la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse, et de signaler tous les médicaments, vitamines ou compléments à base de plantes qu’ils utilisaient, certains pouvant augmenter ou diminuer les concentrations d’avapritinib.

CONTRE-INDICATIONS

Les informations de prescription américaines ne mentionnaient aucune contre-indication formelle. Il était conseillé aux patients d’informer leur médecin s’ils présentaient des antécédents d’hémorragie cérébrale, un anévrisme, un accident vasculaire cérébral (AVC) récent, un faible taux de plaquettes ou des troubles hépatiques. L’avapritinib comportait des risques d’hémorragies graves et de préjudice pour le fœtus.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables courants variaient selon l'affection :

• GIST : gonflement ou rétention d'eau, nausées, fatigue, troubles de la mémoire ou de la concentration, vomissements, diminution de l'appétit, diarrhée, douleurs abdominales, constipation, éruption cutanée et vertiges.

• Les risques graves comprenaient des hémorragies cérébrales, des troubles de la pensée ou de la vigilance, une thrombopénie (en particulier en cas de mastocytose systémique avancée) et une photosensibilité. L'avapritinib pouvait également nuire au fœtus.

SURDOSAGE

La notice d'information posologique américaine actuelle ne comportait pas de protocole de traitement spécifique en cas de surdosage ni d'antidote. Toute personne ayant pris une dose supérieure à celle prescrite était invitée à contacter rapidement un centre antipoison ou les urgences. Il était conseillé aux patients de ne pas prendre de dose supplémentaire après avoir vomi ni de doubler une dose oubliée.

TOXICITÉ

La toxicité de l'avapritinib comprenait les effets indésirables graves décrits ci-dessus, ainsi que des modifications possibles de la numération sanguine et des résultats de laboratoire. Le risque pouvait augmenter en cas d'élévation des concentrations plasmatiques du médicament, notamment par interaction avec certains médicaments ou lors de la prise concomitante d'un repas riche en graisses. Dans les études animales, des expositions élevées ont été associées à des tremblements, des hémorragies cérébrales ou médullaires et des atteintes fœtales ; ces résultats ne permettaient pas de prédire avec exactitude ce qui se produirait chez un patient donné.