L'apalutamide est un anti-androgène non stéroïdien administré par voie orale, utilisé dans le traitement du cancer de la prostate avancé, notamment chez les patients dont la maladie progresse malgré une diminution du taux de testostérone. Développé par Janssen Research & Development, il visait à pallier les insuffisances des hormonothérapies précédentes, qui réduisaient la production d'androgènes sans toutefois inhiber complètement la signalisation du récepteur des androgènes. En inhibant directement ce récepteur, l'apalutamide empêche les androgènes de favoriser la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. Son importance clinique a été établie par des études majeures telles que l'essai SPARTAN, qui a démontré que le médicament retardait significativement la progression de la maladie et réduisait le risque de métastases dans le cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration. Suite à ces essais concluants, l'apalutamide a été approuvé à la fin des années 2010 et est désormais utilisé dans le traitement du cancer de la prostate, qu'il soit non métastatique résistant à la castration ou métastatique sensible à la castration. Commercialisé sous le nom de marque Erleada, il représente une avancée significative dans la prise en charge moderne du cancer de la prostate.
NOMS COMMERCIAUX
Erleada est le nom commercial d'origine de l'apalutamide, un inhibiteur des récepteurs aux androgènes utilisé dans le traitement du cancer de la prostate. Plusieurs formulations génériques sont disponibles dans différentes régions, notamment en Inde, sous des noms commerciaux tels qu'Apnat, Erlamide, Pryor et Proapaci.
MÉCANISME D'ACTION
L'apalutamide agit en inhibant les récepteurs aux androgènes (RA) dans les cellules cancéreuses de la prostate, bloquant ainsi les effets des androgènes comme la testostérone, même en cas de résistance à la castration. Il se lie directement au domaine de liaison du ligand du RA, empêchant le récepteur de pénétrer dans le noyau et de se fixer à l'ADN, ce qui bloque les voies de signalisation dépendantes du RA qui favorisent la croissance et la survie des cellules cancéreuses.
PHARMACOCINÉTIQUE
Absorption
L'apalutamide est absorbé presque complètement, avec une biodisponibilité orale proche de 100 %, et peut être pris avec ou sans nourriture, bien que la prise d'aliments puisse légèrement retarder l'atteinte de la concentration plasmatique maximale. L'apalutamide atteint sa concentration plasmatique maximale environ 2 heures après l'administration et subit un métabolisme important, principalement par les enzymes CYP3A4 et CYP2C8, formant un métabolite actif appelé N-déméthylapalutamide. Sa demi-vie est longue, d'environ 3 jours. Chez les patients incapables d'avaler des comprimés, l'apalutamide peut être administré par sonde d'alimentation après dispersion du comprimé dans l'eau.
Distribution
Le volume apparent moyen de distribution de l'apalutamide à l'état d'équilibre est d'environ 276 litres.
Métabolisme
L'apalutamide est principalement métabolisé dans le foie par les enzymes du cytochrome P450, notamment les CYP2C8 et CYP3A4, produisant le métabolite actif N-déméthylapalutamide (M3) et un métabolite inactif (M4). Une caractéristique importante de son métabolisme est sa forte auto-induction du CYP3A4, ce qui signifie qu'il accélère sa propre dégradation ainsi que celle d'autres substrats du CYP3A4. Ceci peut réduire significativement les concentrations plasmatiques de médicaments comme la warfarine ou l'apixaban, nécessitant un ajustement posologique ou leur arrêt. Le médicament et ses métabolites sont éliminés par voie urinaire et fécale.
Excrétion
L'apalutamide est principalement éliminé par voie fécale, représentant environ 65 % de la dose administrée, majoritairement sous forme de métabolites, tandis qu'environ 24 % sont excrétés dans les urines, également principalement sous forme de métabolites. Seule une très faible fraction, moins de 1 %, est excrétée sous forme inchangée.
PHARMACODYNAMIQUE
L'apalutamide est un anti-androgène non stéroïdien qui agit en se liant sélectivement aux récepteurs des androgènes (RA) des cellules cancéreuses de la prostate, bloquant ainsi l'action des androgènes comme la testostérone et la dihydrotestostérone. En empêchant l'activation du récepteur des androgènes (RA), l'apalutamide inhibe sa translocation vers le noyau, sa liaison à l'ADN et la transcription des gènes androgéno-dépendants qui stimulent la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Contrairement aux traitements classiques par privation androgénique, l'apalutamide inhibe directement la signalisation du RA, même en cas de cancer de la prostate résistant à la castration, ralentissant ainsi la progression de la maladie et réduisant le risque de métastases.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Dose standard : 240 mg par voie orale une fois par jour (généralement 4 comprimés de 60 mg).
Mode d'administration : Peut être pris avec ou sans nourriture.
Instructions particulières :
Avaler les comprimés entiers. En cas de difficultés à avaler, les comprimés peuvent être dissous dans l'eau et administrés par sonde d'alimentation.
Prendre le médicament à la même heure chaque jour afin de garantir des concentrations plasmatiques stables.
Adaptation posologique : Une adaptation posologique peut être nécessaire en cas d'insuffisance hépatique sévère ou d'interactions médicamenteuses importantes, notamment avec les inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP2C8 ou du CYP3A4.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
L’apalutamide peut interagir avec plusieurs médicaments car il induit le CYP3A4 et le CYP2C8, ce qui peut réduire l’efficacité des médicaments métabolisés par ces enzymes, tels que la warfarine, l’apixaban, certaines statines et les contraceptifs oraux. Ses concentrations peuvent également être affectées par les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2C8 ; la prudence est donc de mise avec les médicaments qui allongent l’intervalle QT ou qui présentent une hépatotoxicité. Des ajustements de dose ou des thérapies alternatives peuvent être nécessaires pour gérer ces interactions.
INTERACTIONS ALIMENTAIRES
L'apalutamide peut être pris avec ou sans nourriture, car l'alimentation n'affecte pas de manière significative son absorption ou sa biodisponibilité globale. Cependant, un repas peut légèrement retarder le délai d'atteinte des concentrations plasmatiques maximales, sans toutefois impacter son efficacité. Aucune restriction alimentaire spécifique n'est requise pendant le traitement.
CONTRE-INDICATIONS
L'apalutamide est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'apalutamide ou à l'un de ses composants. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui allaitent, car il peut être nocif pour le fœtus ou le nourrisson. De plus, la prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.
EFFETS SECONDAIRES
• Fatigue ou extrême lassitude.
• Éruption cutanée.
• Hypertension.
• Diarrhée.
• Nausées.
• Perte de poids et diminution de l'appétit.
• Arthralgies.
• Chutes.
• Bouffées de chaleur.
• Fractures.
• Œdème périphérique.
SURDOSAGE
En cas de surdosage d'apalutamide, il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement doit être interrompu immédiatement et les patients doivent recevoir des soins de soutien et symptomatiques jusqu'à ce que les signes de toxicité diminuent ou disparaissent. Les effets indésirables observés en cas de surdosage devraient être similaires aux effets secondaires courants et graves observés lors de l'utilisation thérapeutique habituelle du médicament.
TOXICITÉ
L'apalutamide est généralement bien toléré, mais une toxicité peut survenir, en particulier à des doses plus élevées ou chez les patients sensibles. Les effets toxiques courants comprennent la fatigue, les éruptions cutanées, les chutes, l'hypertension, la diarrhée, les nausées et les bouffées de chaleur. Les toxicités graves peuvent inclure des réactions cutanées sévères, des fractures, des événements cardiovasculaires et des convulsions. Des anomalies de la fonction hépatique et de rares réactions d'hypersensibilité ont également été rapportées.
