L'alectinib est un médicament anticancéreux oral ciblé, inhibiteur de deuxième génération de la kinase du lymphome anaplasique (ALK), principalement utilisé dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant des réarrangements du gène ALK. Il agit en bloquant sélectivement les voies de signalisation ALK, responsables de la croissance et de la survie des cellules cancéreuses, et est particulièrement efficace contre les métastases cérébrales grâce à sa capacité à pénétrer le système nerveux central. Le développement de l'alectinib a fait suite à la découverte des réarrangements ALK dans le CPNPC au début des années 2000, qui a conduit à la mise au point du crizotinib, inhibiteur d'ALK de première génération. Bien que le crizotinib ait initialement démontré une efficacité, son utilisation était limitée par l'apparition de résistances acquises et une faible pénétration cérébrale. L'alectinib a été développé pour pallier ces limitations et a été approuvé pour la première fois au Japon en 2014, puis aux États-Unis et en Europe. Les essais cliniques ont démontré qu'alectinib prolonge la survie sans progression, améliore l'activité du système nerveux central et améliore les résultats globaux, ce qui en fait un traitement de choix pour les patients atteints de CBNPC ALK-positif.
NOMS COMMERCIAUX
• Le nom commercial principal d'alectinib, un médicament anticancéreux ciblé, est Alecensa (ALECENSA), utilisé pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) ALK-positif et d'autres cancers.
• D'autres noms, moins courants ou régionaux, peuvent être utilisés, tels qu'Alecensaro, Alecinix et Alnib, mais Alecensa est la marque mondialement reconnue.
MÉCANISME D'ACTION
Alectinib agit en inhibant de manière sélective et puissante la tyrosine kinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), une protéine souvent activée de manière anormale dans les cancers, notamment le cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif, par le biais de protéines de fusion ou de mutations. En se liant directement à ALK, l'alectinib empêche sa phosphorylation, perturbant ainsi les voies de signalisation en aval, notamment STAT3 et AKT, responsables de la croissance et de la survie cellulaires. Cette inhibition réduit la prolifération des cellules tumorales et induit l'apoptose, entraînant la mort des cellules cancéreuses.
PHARMACOCINÉTIQUE
Absorption
L'alectinib est administré par voie orale et est absorbé relativement lentement, atteignant sa concentration plasmatique maximale environ 4 à 6 heures après la prise. Son absorption est améliorée par la prise concomitante d'aliments, ce qui augmente sa biodisponibilité. Le médicament présente une biodisponibilité orale modérée ; il est donc recommandé de prendre les médicaments régulièrement au moment des repas afin d'assurer des concentrations thérapeutiques optimales.
Distribution
L'alectinib possède un volume de distribution relativement important, d'environ 3,3 L/kg, indiquant une large distribution tissulaire, notamment dans les poumons et le système nerveux central.
Métabolisme
L'alectinib est principalement métabolisé dans le foie par l'enzyme CYP3A4 en son principal métabolite actif, le M4. Ce médicament est principalement éliminé par voie fécale (environ 98 %). Son métabolisme n'est généralement pas affecté de façon significative par les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A, et l'alectinib lui-même a un impact minimal sur les autres substrats du CYP3A, réduisant souvent la nécessité d'ajustements posologiques en cas d'interactions médicamenteuses. Cependant, une insuffisance hépatique peut modifier l'exposition au médicament et nécessiter une surveillance étroite.
Élimination
L'alectinib est principalement éliminé par voie fécale (environ 98 %), majoritairement sous forme inchangée, avec des quantités minimes (< 1 %) éliminées par voie urinaire.
PHARMACODYNAMIQUE
L'alectinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) oral de deuxième génération, hautement sélectif, qui exerce son effet pharmacodynamique principalement en inhibant l'activité de la protéine de fusion ALK (kinase du lymphome anaplasique) dans les cellules cancéreuses.
ADMINISTRATION
L'alectinib est administré par voie orale, généralement à une dose de 600 mg deux fois par jour, au moment des repas pour favoriser son absorption. Il doit être pris à la même heure chaque jour afin de maintenir des concentrations plasmatiques stables. Un ajustement posologique peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou en cas d'interaction médicamenteuse. Une surveillance médicale régulière est recommandée afin d'évaluer l'efficacité du traitement et de gérer les effets indésirables potentiels.
POSOLOGIE ET DOSAGE
Dose recommandée : 600 mg par voie orale deux fois par jour, au moment des repas.
Dosages disponibles : Généralement disponible en gélules de 150 mg ou 250 mg.
Adaptation posologique : Une modification de la posologie peut être nécessaire en cas d'insuffisance hépatique ou d'interactions médicamenteuses, selon l'avis du médecin.
Mode d'administration : La prise de l'alectinib au moment des repas est importante pour une absorption optimale.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
L'alectinib présente un faible potentiel d'interactions médicamenteuses comparé à de nombreux autres inhibiteurs de la tyrosine kinase, mais la prudence reste de mise. Son métabolisme implique principalement le CYP3A4 ; par conséquent, la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole ou la clarithromycine, peut augmenter les concentrations plasmatiques, tandis que les inducteurs puissants du CYP3A, comme la rifampicine ou la carbamazépine, peuvent en réduire l'efficacité. L'alectinib a un impact minimal sur les autres substrats du CYP3A ; par conséquent, un ajustement posologique des médicaments concomitants n'est généralement pas nécessaire. Il doit être pris systématiquement au moment des repas pour assurer une absorption optimale. Bien que les antiacides ou les inhibiteurs de la pompe à protons n'affectent pas significativement son activité, le maintien d'une administration régulière est recommandé.
INTERACTIONS ALIMENTAIRES
L'alectinib doit être pris avec de la nourriture pour optimiser son absorption, mais le type de repas est important. La prise du médicament avec un repas riche en graisses peut multiplier par trois sa concentration dans l'organisme, tandis que sa prise avec des aliments faibles en graisses, comme le yaourt, peut réduire considérablement son absorption et entraîner des concentrations insuffisantes ou un échec du traitement. Il est conseillé aux patients de prendre un repas modéré à copieux, comme un petit-déjeuner ou un déjeuner normal, afin de garantir une efficacité optimale et d'éviter les aliments faibles en graisses au moment de la prise du médicament.
CONTRE-INDICATIONS
L'alectinib est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'alectinib ou à l'un de ses excipients. Il doit également être évité chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, car une altération de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation significative de l'exposition au médicament et de sa toxicité. Son utilisation pendant la grossesse est généralement déconseillée en raison des risques potentiels pour le fœtus. La prudence est de mise chez les patients présentant une pneumopathie interstitielle préexistante ou des affections cardiaques graves, car l'alectinib peut exacerber ces problèmes.
EFFETS SECONDAIRES
Fatigue
Constipation
Œdème
Douleurs, courbatures ou raideurs musculaires
Anémie
Prise de poids
Douleurs dorsales
Nausées, vomissements ou diarrhées
Sensibilité accrue au soleil
SURDOSAGE
L'expérience clinique en cas de surdosage d'alectinib est limitée. En cas de surdosage, il n'existe pas d'antidote spécifique et la prise en charge est principalement symptomatique et de soutien. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables exacerbés tels que l'hépatotoxicité, la bradycardie, les douleurs musculaires ou l'élévation de la créatine phosphokinase, les troubles gastro-intestinaux et la fatigue. Le traitement peut inclure l'arrêt de l'alectinib, des soins de soutien et une surveillance médicale appropriée jusqu'à la disparition des symptômes.
TOXICITÉ
La toxicité de l'alectinib peut se manifester par des effets secondaires courants, généralement gérables, tels que la fatigue, les douleurs musculaires (myalgies), l'œdème et la constipation, ou par des complications plus graves, notamment des lésions hépatiques (hépatotoxicité), des problèmes pulmonaires, une dysfonction rénale (néphrotoxicité) et une bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque). La prise en charge implique généralement une réduction de la dose ou un arrêt temporaire du traitement, ainsi qu'une surveillance attentive de la fonction hépatique et rénale et de la fréquence cardiaque.
