Impureté causée par une modification chimique du principe actif pendant la fabrication et/ou le stockage du médicament, due, par exemple, à la lumière, à la température, au pH, à l'eau ou à la réactivité avec un excipient et/ou le système de fermeture du contenant.
La dégradation du médicament ne peut être prédite par des tests de stabilité du principe actif à l'état solide ou en solution. Les composants pharmaceutiques non actifs (excipients) peuvent interagir avec la substance médicamenteuse ou catalyser des phénomènes de dégradation. Les impuretés présentes dans les excipients peuvent également provoquer une dégradation du produit final qui n'était pas observée auparavant dans le principe actif.
Lorsqu'une formulation est exposée à la lumière, d'autres substances chimiques, telles que des excipients ou des contaminants, l'absorbent et s'excitent, transférant de l'énergie à la molécule médicamenteuse, ce qui entraîne une photoréaction. Des tests de dégradation ciblés sont réalisés pour déterminer la compatibilité physique et chimique de la substance médicamenteuse avec les excipients. Ces analyses reposent sur la composition chimique de la formulation. La chaleur, la lumière et l'humidité sont des ingrédients courants dans les compositions de produits thérapeutiques. (Bien que cette directive de l'ICH fournisse un point de départ, il n'existe pas de stratégie détaillée pour mener des investigations pharmacologiques critiques en termes de méthode.)
Les conditions de stress du médicament doivent entraîner une dégradation d'environ 10 à 20 % de la substance active ou représenter une condition maximale raisonnablement atteignable pour une formulation donnée. Les conditions spécifiques (intensité et durée) utilisées dépendront des caractéristiques chimiques du médicament. Pour toutes les études sur les médicaments, il est essentiel d'utiliser les contrôles appropriés : la substance active, le produit médicamenteux et le placebo. Pour une compréhension optimale de la voie de dégradation, les trois échantillons doivent être prélevés à chaque point cinétique et analysés par la méthode de criblage HPLC des candidats médicaments. Lors du criblage chromatographique des échantillons de dégradation, il est extrêmement utile d'utiliser les mêmes méthodes pour la substance active et le produit médicamenteux afin de faciliter la compréhension des différences chromatographiques.
La première étape du profilage des impuretés et de la dégradation consiste à séparer les composants majeurs et mineurs par chromatographie. Pour cette dernière, la chromatographie liquide est privilégiée, tandis que la chromatographie en phase gazeuse est plus adaptée aux composants volatils. Toutes les impuretés et tous les produits de dégradation supérieurs à ∼ 0,1 % doivent être identifiés, ce qui peut être facilement réalisé en dopant l'échantillon avec un ou plusieurs étalons. Pour les pics non identifiés, une méthode simple consiste à les isoler, puis à élucider leur structure à l'aide d'outils spectraux courants. Cependant, l'enrichissement de minuties spécifiques, notamment celles instables par nature, peut parfois s'avérer difficile. Dans ces situations, la seule solution consiste à élucider la structure des composants d'intérêt grâce à des techniques de couplage. Outre les outils LC-MS largement utilisés, la technique LC-RMN joue un rôle important dans la confirmation de la structure des impuretés et des produits de dégradation non identifiés.
Les impuretés de dégradation, également appelées impuretés liées à la dégradation (IRD), sont des substances qui apparaissent lors des modifications chimiques d'un produit pharmaceutique au fil du temps. Plusieurs facteurs environnementaux peuvent être à l'origine de ces altérations, notamment :
• Variations de température
• Exposition à la lumière
• Humidité et oxygène
• Variation du pH