تيموزولوميد

الأسماء التجارية
تيمودار، تيمودال

الجرعة المعتادة هي 150 ملغ/م² تؤخذ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا.

آلية العمل
يعمل تيموزولوميد بتحوله إلى شكله النشط، MTIC، داخل الجسم. يقوم MTIC بعملية ميثلة الحمض النووي، مستهدفًا بشكل رئيسي قواعد الجوانين، مما يؤدي إلى تلف الحمض النووي. هذا التلف يعيق دورة الخلية وفي النهاية يحفز عملية الاستماتة (الموت المبرمج للخلايا).
ومع ذلك، قد تقل فعالية الدواء بسبب آليات إصلاح الحمض النووي في الخلية، وخصوصًا إنزيم O6-ميثيلغوانين-DNA ميثيلترانسفيراز (MGMT)، الذي يمكنه إصلاح الحمض النووي المثيل وبالتالي يقلل من التأثير السام للخلايا لتيموزولوميد.

الحركية الدوائية

الامتصاص
يُعتبر تيموزولوميد دواءً أوليًا (Prodrug) يُمتص بسرعة وفعالية عند تناوله عن طريق الفم، ويتميز بتوافر حيوي يقارب 100%. وبعد دخوله إلى الدورة الدموية، يعبر بسرعة الحاجز الدموي الدماغي.

التوزيع
يبلغ متوسط حجم التوزيع الظاهري لتيموزولوميد حوالي 0.4 لتر/كجم.

الأيض
يُحوَّل تيموزولوميد (TMZ) إلى شكله النشط من خلال التحلل المائي التلقائي وغير الإنزيمي عند الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي 7.4. وعلى عكس العديد من أدوية العلاج الكيماوي الأخرى، لا يتطلب أيضه تنشيطًا بواسطة إنزيمات الكبد من نظام السيتوكروم P450.

الإخراج
يُطرح تيموزولوميد بشكل رئيسي عن طريق الكلى، حيث يُزال حوالي 38% من الجرعة عبر البول خلال سبعة أيام. في المقابل، يُطرح نحو 0.8% فقط عن طريق البراز.

الديناميكا الدوائية
يُعد تيموزولوميد عامل ألكلة يؤخذ عن طريق الفم ودواءً أوليًا (Prodrug)، يمارس تأثيره السام على الخلايا من خلال تعديل الحمض النووي، وخصوصًا عبر عملية الميثلة. يؤدي هذا الضرر إلى إيقاف دورة الخلية وتحفيز الاستماتة (الموت المبرمج للخلايا) في الخلايا السرطانية سريعة الانقسام، بما في ذلك تلك الموجودة في أورام الدماغ مثل الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال.

طريقة الاستخدام
يُنصح بتناول هذا الدواء في نفس الوقت كل يوم، سواء مع الطعام أو بدونه. الغثيان والتقيؤ من الآثار الجانبية الشائعة لتيموزولوميد، ولكن من المهم الاستمرار في تناول الدواء حتى في حال الشعور بالغثيان. قد يساعد تناوله على معدة فارغة أو قبل النوم في تقليل الشعور بالغثيان.

الجرعة والتركيز
يتوفر تيموزولوميد في شكلين أساسيين من الجرعات:

• كبسولات فموية
• وحقن وريدية (IV)

التركيزات المتوفرة هي:
5 ملغ
20 ملغ
100 ملغ
140 ملغ
180 ملغ
250 ملغ

تداخلات الأدوية
يُوجد عدد من التداخلات الدوائية المهمة مع تيموزولوميد، حيث يزداد خطر تثبيط نقي العظم (myelosuppression) والعدوى عند استخدامه مع أدوية مثبطة للمناعة أخرى، أو مع العلاج الكيماوي والإشعاعي.
يمكن لدواء الصرع فالبرويك أسيد أن يُقلل من طرح تيموزولوميد من الجسم، مما قد يزيد من تأثيراته وسمّيته.
يجب تجنب اللقاحات الحية، مثل لقاحات الإنفلونزا، الحصبة، والحمى الصفراء، لأن تيموزولوميد قد يُضعف الاستجابة المناعية ويزيد من خطر الإصابة بالعدوى.
كما أن هناك تداخلات خطيرة مع أدوية مثل ديفيريبـرون، والذي قد يزيد أيضاً من خطر انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء.

تداخلات الطعام
يُنصح عمومًا بتناول تيموزولوميد على معدة فارغة لتقليل الشعور بالغثيان، وهو من الآثار الجانبية الشائعة. يمكن أن تؤدي الوجبات الغنية بالدهون إلى تقليل امتصاص الدواء.
ولتقليل اضطراب المعدة، يفضل بعض المرضى تناوله قبل النوم.
أما بالنسبة للأطفال الذين لا يستطيعون بلع الكبسولات، فقد يتم خلط محتوى الكبسولة مع كمية صغيرة من طعام حامضي مثل عصير التفاح تحت إشراف طبي، لكن هذا قد يؤدي إلى جرعة غير دقيقة أو تحلل الدواء بشكل غير مناسب.

موانع الاستخدام
يُمنع استخدام تيموزولوميد في المرضى الذين لديهم تاريخ من ردود الفعل التحسسية الشديدة تجاه الدواء، أو أحد مكوناته، أو تجاه دواء العلاج الكيماوي المرتبط به "داكاربازين".
كما يُمنع استخدامه في المرضى الذين يعانون من تثبيط نقي العظم الشديد (myelosuppression).

الآثار الجانبية
يُعد تيموزولوميد دواءً مضادًا للسرطان، وقد يسبب آثارًا جانبية شائعة وخطيرة، نتيجة تأثيره على نخاع العظم والجهاز المناعي، ومن هذه الآثار:

• مشكلات في الجهاز الهضمي
• تساقط الشعر
• التعب والإرهاق
• الصداع
• أعراض عصبية
• تفاعلات جلدية
• تقرحات في الفم
• اضطرابات في الدم
• تلف في الكبد
• سرطانات جديدة أو ثانوية
• نوبات صرع

الجرعة الزائدة
قد تؤدي الجرعة الزائدة من تيموزولوميد إلى أعراض خطيرة، تشمل:

• نزيف أو كدمات غير معتادة
• علامات العدوى مثل الحمى، التهاب الحلق المستمر، أو احتقان الأنف
• تعب أو ضعف غير معتاد
• الغثيان والتقيؤ
• الإسهال
• تسمم الكبد (تلف الكبد)
• فشل متعدد في الأعضاء في الحالات الشديدة
• ألم في البطن أو بول داكن اللون

السمّية
يُعد تيموزولوميد عامل ألكلة يؤخذ عن طريق الفم لعلاج أورام الدماغ، ويرتبط بآثار سمّية شائعة وخطيرة على حد سواء.
ويُعد تثبيط نقي العظم (myelosuppression) من أخطر الآثار، وقد يكون شديدًا ومهددًا للحياة.
تشمل السمّيات الأخرى:

• مشكلات في الجهاز الهضمي
• تلف في الكبد
• التعب والإرهاق
• خطر الإصابة بالعدوى الانتهازية (opportunistic infections)