ميرداميتينيب

آلية العمل:

ميرداميتينيب هو مثبط انتقائي لإنزيمي MEK1 وMEK2، وهما من الكينازات ذات الخصوصية المزدوجة في مسار الإشارات RAS/RAF/MEK/ERK المعروف أيضًا بمسار MAPK.

في حالات الداء العصبي الليفي من النوع الأول (NF1)، تؤدي الطفرات المفقودة للوظيفة في جين NF1 إلى فرط تنشيط بروتين RAS والمسارات الإشارية التابعة له، بما في ذلك MEK وERK، مما يعزز تكاثر الخلايا وبقائها بشكل غير منضبط.

من خلال تثبيط إنزيمي MEK1/2، يمنع ميرداميتينيب عملية الفسفرة وتنشيط ERK1/2، مما يؤدي إلى تقليل تكاثر الخلايا ونمو الأورام، لاسيما في الأورام الليفية الضفيرية المرتبطة بـ NF1 وأنواع أخرى من الأورام المدفوعة بمسار RAS.

الحرائك الدوائية:

الامتصاص:
يُمتص ميرداميتينيب بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم، وتُسجَّل أعلى تركيزات له في البلازما خلال 1 إلى 3 ساعات من التناول. يتمتع بتوافر حيوي فموي عالٍ، ويمكن تناوله مع الطعام أو بدونه.

التوزيع:
يرتبط بالبروتينات في البلازما بنسبة تقارب 98%، ويتميز بحجم توزيع متوسط، مما يشير إلى اختراق جيد للأنسجة.

الأيض:
يُستقلب ميرداميتينيب بشكل أساسي في الكبد، عبر إنزيم CYP3A4 بشكل رئيسي، مع مساهمات طفيفة من إنزيمي CYP2C8 وCYP2C9، ويتبع ذلك عملية الارتباط بالجلوكورونيد (الكونجوجيشن).

الإطراح:
يُطرَح الدواء بشكل رئيسي عن طريق البراز، مع إخراج كلوي (عن طريق البول) ضئيل. ويبلغ عمره النصفي حوالي 4 إلى 6 ساعات، مما يدعم نظام الجرعة مرتين يوميًا.

الجرعة وطريقة الاستعمال:

يُعطى ميرداميتينيب عن طريق الفم مرتين يوميًا (كل 12 ساعة تقريبًا)، مع الطعام أو بدونه. تعتمد الجرعة على مساحة سطح الجسم (BSA)، ويجب تحديدها وفقًا لذلك لكل من المرضى البالغين والأطفال من عمر سنتين فما فوق.

يُعطى العلاج على شكل دورات مدتها 28 يومًا، تتضمن 21 يومًا من العلاج المتواصل، تليها 7 أيام توقف عن العلاج.

يتوفر ميرداميتينيب في الأشكال التالية:

• كبسولات بتركيز 1 ملغ و2 ملغ
• أقراص قابلة للتفتيت بتركيز 1 ملغ لتحضير معلق فموي

يجب ابتلاع الكبسولات كاملة دون مضغ أو كسر،
أما الأقراص القابلة للتفتيت فيمكن ابتلاعها مباشرة أو إذابتها في 5 إلى 10 مل من الماء وتناولها على شكل سائل خلال مدة لا تتجاوز 30 دقيقة من التحضير.

موانع الاستعمال:

• فرط الحساسية تجاه ميرداميتينيب أو أي من السواغات الداخلة في تركيبة الدواء.
• الاستخدام أثناء الحمل (قد يسبب ضررًا للجنين).
• لا يُنصح بالرضاعة الطبيعية أثناء العلاج ولمدة أسبوع بعد انتهاء العلاج.
• يجب تجنب الاستخدام المتزامن مع مثبطات أو محفزات قوية لإنزيم CYP3A4.

التداخلات الدوائية:

• مثبطات إنزيم CYP3A4: قد تؤدي إلى زيادة تركيز ميرداميتينيب في الدم (مثل الكيتوكونازول).
• محفزات إنزيم CYP3A4: قد تُقلل من فعالية الدواء (مثل الريفامبين).
• الأدوية التي تُطيل فترة QT: خطر حدوث إطالة إضافية في فترة QT (مثل الأميودارون).
• معدّلات حموضة المعدة: قد تؤثر على امتصاص الدواء (مثل مثبطات مضخة البروتون PPIs، ومضادات مستقبلات H2).
• مضادات التخثر/مضادات الصفائح الدموية: احتمال زيادة خطر النزيف.
• تداخلات مع ناقلات الدواء: قد يؤثر على الأدوية التي تُعد ركائز لناقلات P-gp أو BCRP.

الآثار الجانبية:

• الإسهال
• التعب
• الغثيان
• التقيؤ
• اضطرابات في الرؤية (تشوش أو عدم وضوح الرؤية)
• إطالة فترة QT في تخطيط القلب
• فقر الدم
• ارتفاع إنزيمات الكبد
• انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء

السمّية:

• السمّية القلبية: إطالة فترة QT، وانخفاض في نسبة القذف البطيني الأيسر (LVEF).
• السمّية العينية: انفصال طبقة خلايا الصبغة الشبكية، وتشوش في الرؤية.
• السمّية الكبدية: ارتفاع إنزيمات الكبد (AST, ALT).
• السمّية الجلدية: طفح جلدي حاد أو التهاب جلدي في بعض الحالات.
• السمّية الجهاز الهضمي: إسهال شديد، غثيان، وتقيؤ.
• السمّية الدموية: فقر دم، ونقص العدلات عند استخدام جرعات عالية.