تريميثوبريم

آلية العمل
يعمل تريميثوبريم عن طريق تثبيط إنزيم ديهيدروفولات ريدكتاز (DHFR) البكتيري، مما يمنع تحويل الديهيدروفولات إلى تتراهيدروفولات. ونظرًا لأن تتراهيدروفولات ضرورية لتخليق البيورينات اللازمة لتكوين DNA والبروتينات البكتيرية، فإن هذا التثبيط يوقف نمو وتكاثر البكتيريا بفعالية. وتزداد فعاليته عند دمجه مع سلفاميثوكسازول، حيث يقوم الدواءان بتثبيط خطوات متتابعة في مسار تخليق حمض الفوليك لدى البكتيريا، مما يؤدي إلى تأثير مضاد للبكتيريا أقوى.

الحرائك الدوائية 

الامتصاص
يُمتص تريميثوبريم بسرعة وبشكل شبه كامل بعد الإعطاء الفموي، حيث يتم الوصول إلى أقصى تركيز في البلازما خلال فترة تتراوح بين ساعة إلى أربع ساعات. يتميز بامتصاص فموي مرتفع، عادة ما يكون بين 90% إلى 100%، مما يضمن توزيعًا فعّالًا في الجسم بعد الابتلاع.

التوزيع
يتراوح حجم التوزيع لتريميثوبريم بين حوالي 1.1 إلى 1.6 لتر/كجم لدى البالغين الأصحاء، مما يشير إلى انتشار واسع في الأنسجة. ومع ذلك، قد يختلف هذا الرقم بين الأفراد نتيجة عوامل مثل العمر، تركيب الجسم، ووظائف الكلى.

التمثيل الغذائي
يُقَدر أن حوالي 80% من تريميثوبريم يُطرح دون تغيير عبر البول عن طريق الكلى. أما النسبة المتبقية، حوالي 20%، فتخضع لتمثيل كبدي لتكوين المستقلبات الرئيسية مثل أكسيد 1، وأكسيد 3، والمشتقات الهيدروكسيلية 3' و4'. يتم إخراج كل من الدواء غير المتغير ومستقلباته أساسًا عبر البول، مع كمية أصغر تُفرز في البراز.

الإخراج
يُطرح تريميثوبريم بشكل رئيسي عن طريق الكلى، حيث يُطرح جزء كبير منه دون تغيير في البول. يحدث التخلص الكلوي عبر كل من الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي، مما يسهم في إزالة فعّالة للدواء من الجسم.

الحرائك الدوائية الديناميكية 
تعتمد تأثيرات تريميثوبريم على تثبيطه الانتقائي لإنزيم ديهيدروفولات ريدكتاز (DHFR) البكتيري، المسؤول عن تحويل حمض الديهيدروفوليك (DHF) إلى حمض التتراهيدروفوليك (THF). من خلال حجب هذه الخطوة، يتداخل تريميثوبريم مع تخليق البيورينات، الثيميدين، وبعض الأحماض الأمينية الضرورية لإنتاج DNA وRNA والبروتينات البكتيرية. يؤدي هذا التثبيط إلى إيقاف نمو البكتيريا وتكاثرها، مما ينتج تأثيرًا مبيدًا للنمو البكتيري (bacteriostatic).

طريقة الإعطاء 
يُعطى تريميثوبريم عن طريق الفم أو الوريد، اعتمادًا على شدة ونوع العدوى. الجرعة الفموية المعتادة للبالغين هي 100–200 ملغ مرتين يوميًا للعدوى الخفيفة إلى المتوسطة، مثل التهابات المسالك البولية، عادة لمدة 7 إلى 14 يومًا.

في حالات الاستخدام الوريدي، يُعطى الدواء عندما يكون الإعطاء الفموي غير ممكن أو عند علاج العدوى الأكثر خطورة. يمكن تناول الدواء مع الطعام أو بدونه، ولكن تناوله مع الوجبات قد يساعد في تقليل اضطرابات الجهاز الهضمي. يجب تعديل الجرعة لدى المرضى الذين يعانون من قصور كلوي لمنع تراكم الدواء والسمية. يجب تحديد مدة العلاج والجرعة بناءً على نوع العدوى، الاستجابة السريرية، وحساسية البكتيريا.

الجرعة والتركيز 

يتوفر تريميثوبريم في أشكال فموية وحقنية.

الجرعة الفموية المعتادة للبالغين لمعظم العدوى، خاصة التهابات المسالك البولية، هي:

• 100 ملغ مرتين يوميًا أو
• 200 ملغ مرة يوميًا
  عادةً لمدة 7 إلى 14 يومًا.

في حالات العدوى الأكثر شدة، يمكن تعديل الجرعة بناءً على الاستجابة السريرية ووظائف الكلى.

أشكال الجرعات والتركيزات:

• أقراص: 100 ملغ و200 ملغ
• معلق فموي: 50 ملغ/5 مل (متوفر في بعض التركيبات)
• حقن وريدية (IV): متاحة للاستخدام في المستشفى، عادة بتركيزات تعادل 100 ملغ/مل

تأثير الطعام على الدواء 
يمكن تناول تريميثوبريم مع الطعام أو بدونه، حيث أن الطعام لا يؤثر بشكل كبير على امتصاصه أو التوافر الحيوي. ومع ذلك، قد يساعد تناوله مع الوجبات في تقليل اضطرابات الجهاز الهضمي، مثل الغثيان أو اضطراب المعدة، والتي قد تحدث أحيانًا عند الإعطاء الفموي. لا توجد تداخلات غذائية كبيرة معروفة تقلل من فعالية الدواء.

التداخلات الدوائية 
قد يتفاعل تريميثوبريم مع بعض الأدوية، مما قد يزيد من خطر حدوث آثار جانبية. من هذه التداخلات:

• الاستخدام المتزامن مع مثبطات ACE أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) قد يزيد خطر ارتفاع البوتاسيوم في الدم (Hyperkalemia).
• الاستخدام مع الوارفارين يمكن أن يعزز تأثيره المضاد للتخثر ويزيد خطر النزيف.
• قد يزيد من مستويات الفينيتوين (Phenytoin)، مما قد يؤدي إلى سمية محتملة.
• يمكن أن يزيد من تأثيرات مثبطات النخاع (Myelosuppressive effects) للأدوية مثل الميثوتريكسات (Methotrexate).
• الأدوية التي تُطرح عن طريق الكلى قد تتنافس مع تريميثوبريم على الإخراج الكلوي، مما يؤثر على مستويات الدواء في الجسم.

يوصى بالمراقبة الدقيقة عند استخدام تريميثوبريم مع الأدوية التي تؤثر على توازن البوتاسيوم، وظيفة الكلى، أو تخثر الدم.

موانع الاستعمال 
يُمنع استخدام تريميثوبريم في الحالات التالية:

• الحساسية المعروفة للدواء أو أي من مكوناته.
• المرضى الذين يعانون من قصور كلوي شديد، حيث يمكن أن يؤدي تراكم الدواء إلى زيادة السمية.
• يجب توخي الحذر عند استخدامه مع أدوية أخرى تؤثر على توازن البوتاسيوم، وظيفة الكلى، أو تخثرالدم.
• قد يزداد خطر التفاعلات عند الاستخدام المتزامن مع:
  • مثبطات ACE أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) → خطر ارتفاع البوتاسيوم في الدم.
  • الوارفارين → زيادة التأثير المضاد للتخثر وخطر النزيف.
  • الفينيتوين (Phenytoin) → زيادة المستويات وحدوث سمية محتملة.
  • الميثوتريكسات (Methotrexate) → تفاقم التأثيرات المثبطة للنخاع.

الآثار الجانبية 
قد يسبب تريميثوبريم بعض الأعراض الجانبية، منها:

• الغثيان، القيء، الإسهال.
• اضطراب المعدة أو فقدان الشهية.
• الصداع والدوخة.
• التهاب أو ألم في اللسان.
• طفح جلدي أو حكة.
• الشرى (Hives).
• تورم الوجه، الشفاه، اللسان، أو الحلق.
• صعوبة في التنفس أو أزيز.
• الإغماء.
• فقر الدم (الشعور بالتعب).
• نقص الصفائح الدموية (الكدمات أو النزيف غير المعتاد).
• نقص كريات الدم البيضاء (Leukopenia).

الجرعة الزائدة 
تشمل أعراض الجرعة الزائدة من تريميثوبريم:

• الغثيان والقيء.
• الدوخة والصداع.
• الارتباك والاكتئاب العقلي.
• النعاس.
• فقدان الشهية.
• الحمى والقشعريرة.
• ألم شديد في البطن.
• وجود دم في البول.
• شحوب أو لون رمادي أو مزرق للجلد.
• اليرقان (اصفرار الجلد أو العينين).
• تثبيط نخاع العظم.

السُمية 
قد تحدث سُمية تريميثوبريم نتيجة تناول جرعات عالية، أو استخدام طويل المدى، أو التفاعلات مع أدوية أخرى تؤثر على الأيض الفولي أو توازن الإلكتروليتات.
نظرًا لأن تريميثوبريم يثبط إنزيم اختزال ثنائي هيدروفولات (Dihydrofolate Reductase)، وهو إنزيم أساسي لتكوين حمض الفوليك عند البكتيريا، فإن الجرعات الزائدة قد تتداخل أيضًا مع الأيض الفولي لدى البشر، خاصةً لدى الأفراد الذين لديهم حالات صحية موجودة مسبقًا.