دابيغاتران

الاسم التجاري:
 براداكسا (Pradaxa) – يتوفر هذا الدواء على شكل كبسولات تحتوي على دابيغاتران إتيكسيلات بتركيزات 75 ملغ، 110 ملغ، و150 ملغ. يساعد على تقليل السكتات الدماغية والجلطات الدموية لدى البالغين.

آلية العمل:
 يعمل دابيغاتران عن طريق تثبيط تنشيط عوامل التخثر بوساطة الثرومبين، من خلال الارتباط القابل للعكس بالموقع النشط لجزيء الثرومبين. قد يكون له تأثير أقل في تثبيط تجمع الصفائح الدموية بوساطة الثرومبين. حتى عندما يكون الثرومبين مرتبطًا بالفيبرين، يمكن لدابيغاتران تعطيله، مما يقلل من تثبيط الثرومبين لتحلل الفيبرين وربما يعززه. بالمقابل، يعمل الوارفارين عن طريق تثبيط تصنيع الثرومبين وعوامل التخثر المعتمدة على فيتامين ك في مراحل أبكر من مسار التخثر. وغالبًا ما يُعطى الهيبارين بالتزامن بسبب التأثير الخثاري الأولي وتأخر بدء تأثيره المضاد للتخثر.

الحرائك الدوائية:

الامتصاص: يمكن تناول دابيغاتران مع الطعام أو بدونه. له عامل تراكم بمقدار 2 لدى البالغين والأطفال، وتُظهر حرائك الدواء الخطية ضمن نطاق 10-400 ملغ. التوافر الحيوي الفموي يتراوح بين 3 إلى 7%، بينما تكون الحبيبات أكثر توافراً حيوياً بنسبة 37% مقارنة بالكبسولات. يُحقق 75% من التوافر الحيوي عند إزالة غلاف الكبسولة، لذلك من الضروري عدم فتح الكبسولات قبل تناولها. تُبلغ ذروة التركيز (Cmax) بعد ساعة واحدة من تناول الجرعة، وقد تصل إلى ساعتين إذا تم تناولها مع وجبة غنية بالدهون.
التوزيع: يبلغ حجم توزيع دابيغاتران بين 50–70 لتر.
التمثيل الغذائي: يُعطى دابيغاتران كدواء أولي (prodrug) يُعرف بدابيغاتران إتيكسيلات، ويتحول إلى الشكل النشط عبر الاستقلاب. تُظهر البيانات وجود استقلاب أولي كبير عبر إنزيمات الكاربوكسيليستيراز (CES)، خاصة CES2 المعوي لتحويله إلى M2 وCES1 الكبدي لتحويله إلى دابيغاتران.

كما يمكن استقلاب دابيغاتران إتيكسيلات عبر CES1 إلى M1، ثم بواسطة CES2 إلى دابيغاتران، ويُعتقد أن هذه هي الآلية الأساسية لإنتاج الشكل النشط في البلازما. يمكن أيضًا لجلوكورونيل ترانسفيرازات (UGT1A9، UGT2B7، وUGT2B15) إجراء عملية جلوكورونيدية، مما ينتج مركبات لها نشاط مشابه لكنها تمثل نسبة صغيرة من نواتج الاستقلاب.

الإطراح: يُطرح دابيغاتران بشكل رئيسي عن طريق الكلى. بعد تناول جرعة فموية مشعة، يُسترد حوالي 7% من النشاط الإشعاعي في البول و86% في البراز.

الديناميكا الدوائية:
 يُعد دابيغاتران ركيزة لناقل P-gp، لذا يُنصح بعدم استخدامه مع مثبطات أو محرضات P-gp، خاصة في المرضى الذين يعانون من ضعف في وظائف الكلى. يجب تجنب استخدام دابيغاتران وغيره من مضادات التخثر الفموية المباشرة في المرضى المصابين بمتلازمة مضادات الفوسفوليبيد الإيجابية الثلاثية، بسبب زيادة خطر التجلط المتكرر. تمت الموافقة على دواء إداريكزوماب (Idarucizumab) لعكس مفعوله في حالات الطوارئ لدى البالغين، لكن لم يتم إثبات سلامته وفعاليته لدى الأطفال. يمكن استخدام غسيل الكلى، ومركّزات البروثرومبين، والعامل السابع المؤتلف (rFVIIa) للعلاج في حالات النزيف الشديد.

الجرعة وطريقة الاستعمال:
 يجب بلع الكبسولة كاملة دون فتحها أو تفريغ محتوياتها. يتوفر دابيغاتران بتركيزين: 75 ملغ و150 ملغ. تختلف الجرعة حسب الحالة الطبية وقوة الدواء وعدد الجرعات اليومية ومدتها.

الجرعة الفموية (كبسولة): الجرعة الموصى بها للبالغين تتراوح بين 75 إلى 150 ملغ مرتين يومياً للوقاية من الجلطات الدموية والسكتات في حالات الرجفان الأذيني غير الصمامي.
أما جرعة الأطفال، فيجب أن تُعطى حسب وصف الطبيب.

موانع الاستعمال:
 تشمل الموانع المطلقة لاستخدام مضادات التخثر ما يلي:

• الصدمة الكبيرة أو الإصابة الشديدة

• النزيف داخل الجمجمة

• اضطرابات تخثر الدم (coagulopathy)

وقد يُوصى بالعلاج المضاد للتخثر في الحالات التالية مع الحذر:

• النزيف المعوي

• العمليات الجراحية ذات الخطورة المنخفضة

الحذر مطلوب في الحالات التالية:

• المرضى المسنين

• الحوامل

التداخلات الدوائية:
 قد يتفاعل دابيغاتران مع أدوية أخرى، مما يؤثر على فعاليته أو يزيد من خطر آثاره الجانبية. تشمل الأدوية التي قد تتفاعل معه: ميفيبريستون، كوبيسيستات، سيكلوسبورين، درونيدارون، كيتوكونازول، وريفامبين. تجنب استخدام الأسبرين، مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، أو مميعات الدم الأخرى دون استشارة الطبيب.

التداخلات الغذائية:
 تجنب الأعشاب والمواد التي لها تأثير مضاد للتخثر أو مانع لتجمع الصفائح الدموية مثل:

• الثوم

• الزنجبيل

• التوت البري

الآثار الجانبية:

• حرقة أو حموضة في المعدة

• التجشؤ

• الإمساك

• وجود دم في البراز

• حرقة المعدة

• الغثيان

• التقيؤ

• ألم أو حرقة في الحلق

• اضطراب أو انزعاج أو ألم حارق في المعدة

• عسر الهضم

الجرعة الزائدة:
 تشمل أعراض الجرعة الزائدة ما يلي:

• نزيف أو كدمات غير معتادة

• بول وردي أو بني

• براز أحمر أو أسود يشبه القطران

• سعال مصحوب بالدم

السمّية:
 رغم أن المرضى الأكبر سناً أكثر عرضة للآثار الجانبية، إلا أن نسبة الفائدة إلى الخطر تكون لصالحهم عادة. لا يُوصى باستخدام دابيغاتران إتيكسيلات في المرضى الذين لديهم معدل تصفية الكرياتينين أقل من 15 مل/دقيقة، ويجب تقليل الجرعة لمن لديهم تصفية تتراوح بين 15 و30 مل/دقيقة.

في التجارب على الحيوانات، يسبب دابيغاتران نزيفًا مهبليًا ورحميًا بالقرب من الولادة ويزيد عدد الأجنة الميتة. قد يُفرز دابيغاتران في حليب الأم، لذا يجب الموازنة بين فوائد العلاج ومخاطر إيقاف الرضاعة.

التخزين:
 يُخزن في درجة حرارة بين 20-25°م (68-77°ف)، مع السماح بتقلبات بين 15-30°م (59-86°ف).

الكبسولات: بعد فتح الزجاجة، يجب حفظ الكبسولات في عبوتها الأصلية وتُستخدم خلال 4 أشهر.
الحبيبات: تُخزن في عبوتها الأصلية بعيدًا عن الرطوبة، ويُمنع فتح الأكياس حتى وقت الاستخدام، وتُستخدم خلال 6 أشهر من فتح الكيس الألمنيوم.