Dabigatran

MÉCANISME D'ACTION:

Le dabigatran inhibe l'activation du facteur de coagulation médiée par la thrombine en se liant de manière réversible au site actif de la molécule de thrombine. Son effet antagoniste sur l'agrégation plaquettaire médiée par la thrombine pourrait être moindre. Même lorsque la thrombine est couplée à la fibrine, le dabigatran peut l'inactiver, diminuant ainsi l'inhibition de la fibrinolyse médiée par la thrombine, voire l'augmentant. La warfarine agit en bloquant la synthèse de la thrombine et des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants plus en amont de la cascade, contrairement aux inhibiteurs directs de la thrombine. L'héparine doit souvent être administrée simultanément en raison de son action prothrombotique initiale et du retard de l'apparition de l'effet antithrombotique.

PHARMACOCINÉTIQUE:

Absorption : Lors de la prise de dabigatran, il est conseillé de manger ou de ne pas manger du tout. Le dabigatran présente un facteur d'accumulation de deux chez les patients adultes et pédiatriques, et chez les sujets sains et les patients adultes, sa pharmacocinétique est essentiellement linéaire sur une plage de 10 à 400 mg. La biodisponibilité du dabigatran par voie orale est de 3 à 7 %, tandis que celle des granulés de dabigatran est supérieure de 37 % à celle des gélules. La biodisponibilité est de 75 % après le retrait de l'enveloppe de la gélule. Il est crucial de ne pas manipuler les gélules de dabigatran avant leur ingestion. La Cmax d'une dose orale est atteinte en une heure ; en cas de prise simultanée d'un repas riche en graisses, ce délai peut atteindre deux heures.

Distribution: Le volume de distribution du dabigatran est de 50 à 70 litres.

Métabolisme: Le dabigatran est administré par voie orale sous forme de prodrogue appelée dabigatran étexilate, qui est ensuite métabolisée en sa forme active. La biodisponibilité orale et les concentrations plasmatiques de prodrogue, ainsi que les tests in vitro, montrent un métabolisme de premier passage important par les carboxylestérases, à savoir la voie intestinale CES2 pour la protéine M2 et la voie hépatique CES1 pour le dabigatran. Le dabigatran étexilate peut également être hydrolysé par la voie CES1 en M1, puis par la voie CES2 en dabigatran, bien que la première voie soit considérée comme responsable de la majeure partie de la forme active dans le plasma. Le dabigatran peut être 1-O-acylé glucuronoconjugué par l'UGT1A9, l'UGT2B7 et l'UGT2B15, puis migrer vers l'acétyle pour produire les 2-O-, 3-O- et 4-O-acylés glucuronides équivalents, qui présentent tous une activité comparable à celle du dabigatran, mais ne représentent qu'une faible proportion des métabolites récupérés.

Élimination: Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire. Après administration orale de dabigatran radiomarqué, 7 % de la radioactivité est retrouvée dans les urines et 86 % dans les fèces.

PHARMACODYNAMIQUE:

Le dabigatran est un substrat du transporteur de la P-gp ; il ne doit donc pas être utilisé avec des inhibiteurs ou des inducteurs de la P-gp, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le dabigatran et les autres anticoagulants oraux à action directe doivent être évités chez les patients atteints du syndrome des antiphospholipides triplement positifs, car ils augmentent le risque de thrombose récurrente. L'idarucizumab est approuvé pour la réversion d'urgence chez les patients adultes ; cependant, son innocuité et son efficacité chez les jeunes enfants restent à établir. L'hémodialyse, les concentrés de complexe prothrombique et le FVIIA recombinant peuvent tous être utilisés pour traiter cette maladie.

POSOLOGIE ET ​​MODE D'ADMINISTRATION:

Avaler la gélule entière; ne pas l'ouvrir ni vider les granules. Le dabigatran est disponible en deux dosages : 75 mg et 150 mg.

La posologie de ce médicament varie d'un patient à l'autre. La quantité de médicament à prendre dépend de sa puissance. De plus, le nombre de doses quotidiennes, l'intervalle entre les doses et la durée d'administration dépendent des problèmes médicaux spécifiques pour lesquels le médicament est pris.

Forme orale (gélule): La dose adulte est de 75 à 150 mg deux fois par jour pour prévenir la formation de caillots sanguins et les accidents vasculaires cérébraux chez les adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire.

Les doses pour enfants doivent être administrées selon la prescription d'un médecin.

CONTRE-INDICATIONS:

Les contre-indications absolues au traitement anticoagulant sont les suivantes :

• Traumatisme majeur

• Hémorragie intracrânienne

• Coagulopathie

Une anticoagulation peut être conseillée aux personnes présentant des contre-indications relatives, telles que :

• Hémorragie gastro-intestinale

• Opérations à faible risque.

Le traitement anticoagulant doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

• Personnes âgées

• Femmes enceintes

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES:

Le dabigatran peut interagir avec d’autres médicaments, modifiant leur mode d’action ou augmentant le risque d’effets indésirables graves. Les médicaments susceptibles d’interagir avec le dabigatran comprennent la mifépristone, le cobicistat, la ciclosporine, la dronédarone, le kétoconazole et la rifampicine. Évitez de prendre de l’aspirine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres anticoagulants sans consulter votre médecin.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES:

Évitez les plantes et les substances ayant des effets anticoagulants ou antiplaquettaires. L'ail, le gingembre et les myrtilles en sont quelques exemples.

EFFETS SECONDAIRES:

• Acidité ou aigreurs d'estomac

• Éructations

• Constipation

• Selles sanglantes

• Brûlures d'estomac

• Brûlures d'estomac

• Nausées

• Vomissements

• Douleur ou brûlure dans la gorge

• Malaise, maux d'estomac, brûlures

• Digestion.

SURDOSAGE :

Les symptômes d'un surdosage peuvent inclure :

• Brossage ou saignements inhabituels

• Urine rose ou brune

• Selles rouges ou noires, goudronneuses

• Crachats de sang.

TOXICITÉ:

Globalement, les personnes âgées présentent un rapport bénéfice/risque supérieur, même si elles sont plus susceptibles que les jeunes adultes de ressentir des effets indésirables. Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/minute ne semblent pas bénéficier du dabigatran étexilate, et ceux dont la clairance est comprise entre 15 et 30 ml/min doivent voir leurs doses réduites. Lors d'essais sur des animaux, le dabigatran a provoqué des hémorragies vaginales et utérines à l'approche de l'accouchement et a augmenté le nombre de décès de la progéniture. Le dabigatran peut être éliminé ou non dans le lait maternel ; il est donc important de peser le pour et le contre de l'arrêt du médicament ou de l'allaitement.

CONSERVATION:

• Conserver à une température comprise entre 20 et 25 °C (68 et 77 °F), avec des variations de température entre 15 et 30 °C (59 et 86 °F).

• Gélules : Une fois le flacon ouvert, conserver les gélules dans leur emballage d'origine ; leur stabilité est limitée à 4 mois.

• Granulés : Conserver dans l'emballage d'origine pour éviter l'humidité ; ne pas ouvrir les sachets avant utilisation ; et utiliser dans les 6 mois suivant l'ouverture du sachet en aluminium contenant les sachets.