La mélatonine, une hormone naturelle produite par la glande pinéale qui régule le cycle veille-sommeil (rythme circadien), a été identifiée au milieu du XXe siècle, puis développée ultérieurement en tant qu'agent thérapeutique pour les troubles du sommeil. Son usage clinique s'est considérablement étendu dans les années 1990, une fois que son rôle dans la régulation du rythme circadien a été mieux compris. La mélatonine, un agent chronobiotique, est principalement utilisée pour traiter l'insomnie, le décalage horaire (jet lag) et les troubles du cycle veille-sommeil liés au rythme circadien. Elle agit en mimant la mélatonine endogène et en signalant la nuit à l'organisme, favorisant ainsi l'endormissement et régulant la synchronisation du sommeil. Au fil du temps, elle est devenue largement disponible, à la fois sur prescription médicale et en vente libre sous forme de complément alimentaire, dans de nombreux pays, suscitant un intérêt croissant pour ses propriétés antioxydantes et neuroprotectrices.
NOMS COMMERCIAUX
Melatonex
Natrol Melatonin
MÉCANISME D'ACTION
La mélatonine agit en se liant à des récepteurs spécifiques couplés aux protéines G situés dans le cerveau principalement les récepteurs MT1 et MT2 localisés au sein du noyau suprachiasmatique (NSC) de l'hypothalamus, qui constitue l'horloge circadienne centrale de l'organisme. L'activation des récepteurs MT1 favorise la somnolence en inhibant l'activité neuronale dans les voies cérébrales favorisant l'éveil, tandis que l'activation des récepteurs MT2 contribue à réguler et à resynchroniser le rythme circadien.
PHARMACOCINÉTIQUE
Absorption
La mélatonine est rapidement absorbée après administration orale, avec une variabilité relativement élevée de sa biodisponibilité due à un important métabolisme hépatique de premier passage. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes dans les 30 à 60 minutes suivant l'administration de formulations à libération immédiate.
Distribution
La mélatonine présente un volume de distribution relativement modéré, généralement estimé entre ~1 et 2 L/kg, ce qui indique qu'elle se distribue à la fois dans le plasma et dans les tissus corporels.
Métabolisme
La mélatonine est largement métabolisée par le foie, principalement via le système enzymatique du cytochrome P450, et plus particulièrement l'isoenzyme CYP1A2. Elle subit une hydroxylation pour former la 6-hydroxymélatonine, laquelle est ensuite conjuguée à un groupement sulfate ou glucuronide pour former des métabolites hydrosolubles.
Élimination
La mélatonine est éliminée principalement après son métabolisme hépatique, ses métabolites étant excrétés essentiellement par voie rénale, dans les urines. Le principal métabolite excrété est la 6-sulfatoxymélatonine, qui représente la majeure partie de la dose éliminée.
PHARMACODYNAMIQUE
La mélatonine exerce ses effets pharmacologiques principalement par l'activation des récepteurs couplés aux protéines G de types MT1 et MT2, situés dans le noyau suprachiasmatique (NSC) de l'hypothalamus, le régulateur central du rythme circadien. L'activation des récepteurs MT1 favorise l'initiation du sommeil en inhibant l'activité neuronale dans les voies favorisant l'éveil, tandis que l'activation des récepteurs MT2 aide à réinitialiser et à synchroniser l'horloge circadienne avec le cycle externe lumière-obscurité.
ADMINISTRATION
La mélatonine est administrée par voie orale sous forme de préparations à libération immédiate ou à libération contrôlée/prolongée ; elle est disponible sous forme de comprimés, de gélules ou de préparations liquides. La mélatonine à libération immédiate est généralement prise 30 à 60 minutes avant le coucher pour faciliter l'endormissement, tandis que les formulations à libération prolongée sont utilisées pour le maintien du sommeil tout au long de la nuit.
POSOLOGIE ET DOSAGE
La mélatonine est disponible dans une large gamme de dosages selon la formulation et l'indication, incluant couramment des comprimés ou des gélules de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg et 10 mg. Les formulations à libération contrôlée sont souvent disponibles sous forme de comprimés à libération prolongée de 2 mg (par ex. pour le maintien du sommeil). Pour l'insomnie d'endormissement, la dose habituelle est de 0,5 à 3 mg, à prendre 30 à 60 minutes avant le coucher.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
La mélatonine peut interagir avec plusieurs classes de médicaments, principalement par le biais d'effets sédatifs additifs et d'un métabolisme médié par le CYP1A2. L'utilisation concomitante avec des dépresseurs du système nerveux central — tels que les benzodiazépines, les barbituriques, les opioïdes, les antihistaminiques et l'alcool — peut accroître la somnolence, la sédation et l'altération des fonctions psychomotrices.
INTERACTIONS ALIMENTAIRES
L'alimentation peut influencer l'absorption de la mélatonine. Les repas riches en graisses peuvent retarder son absorption et réduire les concentrations plasmatiques maximales, entraînant un délai plus long avant l'apparition de son effet inducteur de sommeil. Pour une action plus rapide et plus prévisible, il est souvent recommandé de prendre la mélatonine à jeun ou, à tout le moins, 1 à 2 heures après un repas copieux.
CONTRE-INDICATIONS
La mélatonine est contre-indiquée chez les personnes présentant une hypersensibilité connue à la mélatonine ou à l'un des composants de la formulation. Elle doit être utilisée avec prudence ou évitée chez les patients souffrant de maladies auto-immunes, en raison de ses potentiels effets immunomodulateurs. La prudence est également de mise chez les personnes présentant une insuffisance hépatique sévère, car le métabolisme peut être ralenti, entraînant une augmentation des concentrations du médicament dans l'organisme.
EFFETS SECONDAIRES
Somnolence ou envie de dormir en journée
Maux de tête
Étourdissements
Nausées
Fatigue
Rêves vifs ou cauchemars
Irritabilité
SURDOSAGE
Un surdosage en mélatonine n'est généralement pas associé à une toxicité sévère ; toutefois, une prise excessive peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques. Les symptômes courants comprennent une somnolence excessive, de la fatigue, des étourdissements, des maux de tête, des nausées et de la confusion.
TOXICITÉ
La toxicité de la mélatonine est généralement faible en raison de sa courte demi-vie et de sa large marge thérapeutique ; toutefois, une utilisation excessive ou prolongée peut entraîner une augmentation des effets sur le système nerveux central, tels qu'une sédation excessive, une confusion, des vertiges et une altération de la vigilance. Des doses élevées peuvent également perturber le rythme circadien, entraînant alors une perturbation du sommeil plutôt qu'une amélioration.
