Busulfan

NOMS COMMERCIAUX

Le busulfan était commercialisé sous plusieurs noms commerciaux, dont Busulfex et Myleran. Busulfex était une formulation intraveineuse, tandis que Myleran était disponible sous forme orale.

MÉCANISME D'ACTION

Le busulfan exerçait son activité cytotoxique par alkylation de l'ADN. Ses deux groupements fonctionnels réactifs lui permettaient de former des liaisons covalentes avec l'ADN, entraînant des pontages intra- et inter-brins. Ces altérations structurales perturbaient la réplication et la transcription de l'ADN et empêchaient finalement la division cellulaire normale. Les lésions de l'ADN qui en résultaient provoquaient un dysfonctionnement et la mort cellulaire, en particulier dans les cellules à prolifération rapide. Ce mécanisme expliquait l'effet myélosuppresseur marqué du busulfan et son utilité dans les protocoles de conditionnement avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption : Le busulfan était efficacement absorbé après administration orale, bien que l'ampleur de l'absorption variât d'un patient à l'autre. L'administration intraveineuse assurait une exposition systémique plus constante.

Distribution : Après absorption, le busulfan se distribuait largement dans les tissus et les liquides de l'organisme. Il présentait une liaison modérée aux protéines plasmatiques et était capable de franchir la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme : Le busulfan était principalement métabolisé dans le foie par des voies dépendantes du glutathion. Les métabolites résultants subissaient une transformation ultérieure au sein de l'organisme.

Élimination : Le busulfan et ses métabolites étaient principalement éliminés par les reins et excrétés dans l'urine. Seule une faible proportion du médicament était éliminée sous forme inchangée.

PHARMACODYNAMIE

Le busulfan exerçait son effet thérapeutique en alkylant et en pontant l'ADN de manière irréversible, ce qui perturbait la réplication de l'ADN et endommageait les cellules hématopoïétiques à division rapide. Ses effets dépendaient de l'exposition systémique au médicament, tandis qu'une exposition excessive augmentait le risque de myélosuppression, de convulsions et d'hépatotoxicité. Un suivi thérapeutique pharmacologique était mis en œuvre lorsque cela s'avérait nécessaire afin de maintenir une exposition appropriée au médicament et de limiter la toxicité. 5. Administration du busulfan

Le busulfan a été administré dans le cadre d'un protocole de conditionnement avant une greffe de cellules souches ou progénitrices hématopoïétiques. La formulation intraveineuse a été diluée de façon appropriée et administrée par cathéter veineux central en perfusion intraveineuse contrôlée. Elle n'a pas été administrée en bolus ni en injection directe. Chez l'adulte, le schéma posologique intraveineux couramment utilisé consistait en une perfusion de 0,8 mg/kg toutes les 6 heures pendant 2 heures, pendant quatre jours consécutifs, soit un total de 16 doses. Une prophylaxie anticonvulsivante et un traitement antiémétique étaient généralement administrés avant le busulfan, ce médicament étant associé à des convulsions et à des effets indésirables gastro-intestinaux.

POSOLOGIE ET CONCENTRATION

La posologie du busulfan variait selon la formulation, le protocole de traitement, l'âge et le poids du patient, ainsi que le protocole de greffe. Dans le schéma posologique intraveineux standard chez l'adulte, une dose de 0,8 mg/kg était administrée toutes les 6 heures pendant quatre jours, soit un total de 16 doses. La dose a été calculée en utilisant le poids le plus faible entre le poids idéal et le poids réel du patient, conformément au protocole de traitement applicable.

La formulation intraveineuse était fournie en flacon unidose de 60 mg/10 mL, correspondant à une concentration de 6 mg/mL. En raison de la marge thérapeutique étroite du busulfan, un suivi pharmacocinétique a été mis en place dans les protocoles de transplantation afin d'évaluer l'exposition systémique et d'adapter la posologie si nécessaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le busulfan interagissait avec plusieurs médicaments affectant son métabolisme et sa clairance, modifiant ainsi l'exposition systémique au médicament :

• Métronidazole : il réduisait la clairance du busulfan et augmentait l'exposition systémique, ce qui pouvait accroître le risque de toxicité.

• Itraconazole : il diminuait la clairance du busulfan d'environ 25 %, augmentant potentiellement l'exposition au médicament.

• Agents chélateurs du fer : des agents tels que le déférasirox réduisaient la clairance du busulfan. L'arrêt du traitement par chélateur avant l'administration du busulfan était recommandé lorsque cela était cliniquement approprié.

• Acétaminophène (paracétamol) : son administration peu avant ou pendant le traitement par busulfan pouvait diminuer la clairance du busulfan, peut-être parce que l'acétaminophène réduisait la disponibilité du glutathion.

• Phénytoïne : elle augmentait la clairance du busulfan d'au moins 15 %, ce qui pouvait réduire l'exposition systémique au busulfan.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

Pour le busulfan administré par voie intraveineuse, aucune interaction alimentaire cliniquement significative comparable à celles observées avec certains médicaments administrés par voie orale n'a été établie. L'alimentation n'influençait pas directement l'administration de la formulation intraveineuse, car le médicament était délivré directement dans la circulation sanguine.

Cependant, le busulfan oral présentait des caractéristiques pharmacocinétiques différentes, et l'alimentation pouvait influencer son absorption. Par conséquent, le busulfan oral était administré conformément aux informations spécifiques sur le produit et au protocole de transplantation.

Lors d'un traitement par busulfan intraveineux, la prise en charge clinique se concentrait principalement sur les interactions médicamenteuses potentielles, l'hydratation adéquate, la prophylaxie des convulsions, le traitement antiémétique et le suivi pharmacocinétique, plutôt que sur des restrictions alimentaires spécifiques.

Le busulfan étant un agent cytotoxique puissant doté d'une marge thérapeutique étroite, sa posologie, son administration et les médicaments concomitants nécessitaient une gestion rigoureuse par l'équipe d'oncologie ou de transplantation compétente.

CONTRE-INDICATIONS

Le busulfan était contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au busulfan ou à l'un des composants de sa formulation. En raison de la myélosuppression profonde et prolongée qu'il provoquait, son administration nécessitait une surveillance attentive et un soutien approprié par cellules souches hématopoïétiques. Une prudence particulière s'imposait lors du traitement chez les patients ayant des antécédents de convulsions, une insuffisance hépatique ou une autre dysfonction organique significative.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le busulfan était associé à plusieurs effets indésirables, la myélosuppression sévère étant la réaction la plus importante et potentiellement mortelle. Les effets indésirables fréquents comprenaient des nausées, des vomissements, une stomatite, une anorexie, une diarrhée, de la fièvre, des douleurs abdominales, des céphalées, de l'insomnie, de l'anxiété, une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hyperglycémie.

SURDOSAGE EN 

Un surdosage en busulfan entraînait principalement une hypoplasie ou une aplasie médullaire sévère accompagnée d'une pancytopénie profonde. Il pouvait également provoquer une toxicité importante touchant le système nerveux central, le foie, les poumons et le tractus gastro-intestinal. Des complications neurologiques, notamment des convulsions, pouvaient survenir en raison des effets neurotoxiques du médicament.

TOXICITÉ 

La toxicité du busulfan résultait principalement de son activité alkylante et de ses effets cytotoxiques sur les cellules à division rapide. L'effet toxique le plus caractéristique était une dépression médullaire sévère et prolongée, susceptible d'entraîner des infections et des hémorragies engageant le pronostic vital.