لوبينافير

الأسماء التجارية

كاليترا (Kaletra) هو الاسم التجاري الأصلي والأكثر شهرةً لمستحضر الدواء المركب الذي يحتوي على لوبينافير وريتونافير.

آلية العمل

يعمل لوبينافير عن طريق تثبيط إنزيم بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 (HIV-1)، وهو إنزيم أساسي في دورة حياة الفيروس. تم تصميم لوبينافير باستخدام نهج يُعرف بـ"المشابه للببتيد" (peptidomimetic)، حيث يحتوي على هيكل هيدروكسي إيثيلين يُحاكي الرابط الببتيدي الطبيعي الذي يقوم إنزيم البروتياز عادةً بتفكيكه، ولكنه غير قابل للتفكيك.
من خلال تعطيل نشاط إنزيم البروتياز ومنع انقسام بولي بروتين Gag، يؤدي لوبينافير إلى إنتاج جسيمات فيروسية غير ناضجة وغير معدية.

الحرائك الدوائية

الامتصاص:
بعد الامتصاص، يتعرض لوبينافير لعملية استقلاب واسعة وسريعة في الكبد بواسطة إنزيم CYP3A4. ومع ذلك، عند تناوله مع ريتونافير—وهو مثبط لإنزيم CYP3A4—يتباطأ هذا الاستقلاب، مما يؤدي إلى زيادة تركيز لوبينافير في الدم.

التوزيع:
يبلغ حجم توزيع لوبينافير حوالي 16.9 لتراً. وفي البلازما، يرتبط أكثر من 98% من لوبينافير بالبروتينات، خاصةً ألفا-1-أسيد غلايكوبروتين والألبومين، مع ميل أكبر للارتباط بألفا-1-أسيد غلايكوبروتين.

الاستقلاب (الأيض):
يخضع لوبينافير لعملية استقلاب سريعة وشاملة، تتم بشكل رئيسي عن طريق نظام إنزيمات السيتوكروم P450، وبالأخص الإنزيم CYP3A4. ولهذا السبب، يُعطى لوبينافير مع جرعة منخفضة من ريتونافير، وهو مثبط آخر للبروتياز، بهدف تقليل سرعة استقلابه.

الإخراج:
يُطرَح لوبينافير بشكل أساسي عن طريق البراز بعد أن يتم استقلابه بشكل كبير في الكبد بواسطة إنزيم CYP3A4. وبعد تناوله عن طريق الفم، يخضع لوبينافير لعملية استقلاب أولية مكثفة (first-pass metabolism)، حيث يُطرح أقل من 3% من الدواء الأصلي في البول، بينما يظهر حوالي 20% منه في البراز.

الديناميكا الدوائية

يعمل لوبينافير عن طريق تثبيط إنزيم رئيسي ضروري لعملية تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية (HIV). يتميز لوبينافير بمدة تأثير متوسطة، ما يستلزم تناوله مرة أو مرتين يوميًا.

وكغيره من مثبطات البروتياز، فإن لوبينافير عرضة للتداخلات الدوائية، لذا يُوصى بتوخي الحذر عند استخدامه مع أدوية أخرى، حيث إن التداخلات الدوائية الحركية (pharmacokinetic) والدوائية الديناميكية (pharmacodynamic) شائعة.

وقد تم الإبلاغ عن حالات من التسمم الكبدي القاتل والتهاب البنكرياس أثناء العلاج بلوبينافير، لذلك يجب مراقبة المرضى الذين لديهم خطر مرتفع مسبق لهذه الحالات عن كثب طوال فترة العلاج.

طريقة الإعطاء 

يُعطى لوبينافير عن طريق الفم، وغالبًا ما يكون ذلك بالاشتراك مع ريتونافير، مع اتباع تعليمات محددة تختلف حسب الشكل الصيدلاني (أقراص، محلول فموي، أو حبيبات). من الضروري الالتزام بتعليمات مقدم الرعاية الصحية لضمان تناول الجرعة الصحيحة واستخدام الطريقة المناسبة للإعطاء.

الجرعة والتركيزات

يُعطى لوبينافير غالبًا كجزء من تركيبة ثابتة الجرعة مع ريتونافير، وتُسوق هذه التركيبة تحت الاسم التجاري كاليترا (Kaletra). يعمل ريتونافير كمُعزز حركي دوائي (pharmacokinetic enhancer) من خلال تثبيط إنزيم CYP3A4، مما يؤدي إلى زيادة تركيز لوبينافير في البلازما.

تتوفر هذه التركيبة في شكل أقراص فموية مغلفة، يحتوي كل قرص منها على 200 ملغ من لوبينافير و50 ملغ من ريتونافير.

بالنسبة للبالغين والمراهقين، فإن الجرعة الموصى بها عادةً هي 400 ملغ/100 ملغ (قرصان) مرتين يوميًا. وبديلًا عن ذلك، يمكن استخدام جرعة 800 ملغ/200 ملغ (أربعة أقراص) مرة واحدة يوميًا في حالات معينة، بشرط ألا يكون لدى المريض طفرات مقاومة للوبينافير، وألا تكون المريضة حاملًا.

التداخلات الدوائية 

يُعطى لوبينافير دائمًا مع ريتونافير، حيث إن ريتونافير يزيد بشكل كبير من تركيز لوبينافير في الدم. وتكمن القدرة العالية على حدوث تداخلات دوائية (DDIs) بشكل رئيسي في ريتونافير، لكونه مثبطًا قويًا لإنزيم CYP3A4، كما يؤثر أيضًا على إنزيمات وبروتينات ناقلة أخرى.

يمكن أن تؤدي هذه التداخلات إلى زيادة تركيز بعض الأدوية في البلازما، مما يُسبب آثارًا سامة، أو إلى انخفاض تركيزها، مما يُقلل من فعاليتها العلاجية.

تداخلات الطعام

يُمنع تناول نبات عشبة القديس يوحنا (St. John’s Wort) أثناء استخدام هذا الدواء، لأنه يحفز إنزيمات CYP3A، مما قد يقلل من تركيز الدواء في البلازما ويؤدي إلى فشل العلاج.

يجب تناول المحلول الفموي مع الطعام لتعزيز الامتصاص، بينما يمكن تناول الأقراص مع أو بدون طعام.

موانع الاستخدام 

يُمنع استخدام لوبينافير وريتونافير في المرضى الذين سبق لهم أن عانوا من تفاعلات تحسسية شديدة ذات دلالة سريرية، مثل انحلال البشرة السمي، متلازمة ستيفنز جونسون، الحمامي المتعدد الأشكال، الشرى، أو الوذمة الوعائية، تجاه أي من مكونات الدواء، بما في ذلك ريتونافير.

الآثار الجانبية 

• ألم أو حساسية في الجزء العلوي من البطن

• براز فاتح اللون

• بول داكن اللون

• فقدان الشهية

• غثيان

• تعب أو ضعف غير معتاد

• اصفرار في العينين أو الجلد

الجرعة الزائدة

• قد تسبب الجرعة الزائدة أعراضًا في الجهاز الهضمي مثل الغثيان، القيء، الإسهال، وألم البطن.

• لا يوجد ترياق محدد لجرعة زائدة من لوبينافير؛ لذلك يكون العلاج داعمًا ويهدف إلى تخفيف الأعراض.

• يجب مراقبة المرضى عن كثب لأي علامات تسمم، بما في ذلك اضطرابات في وظائف الكبد أو تأثيرات قلبية.

السمّية

يمكن أن يسبب تسمم لوبينافير آثارًا جانبية شائعة مثل الإسهال، الصداع، الغثيان، القيء، الطفح الجلدي، ومقاومة الإنسولين.
وفي حالات نادرة، تم تسجيل تأثيرات أكثر شدة مثل وذمة التامور، تقصير الذيل في الكائنات المائية، الالتهابات، والإجهاد التأكسدي الناتج عن التعرض البيئي.