جيبوتيداسين

الأسماء التجارية
يُسوَّق جيبوتيداسين تحت اسم تجاري معين، وهو مضاد حيوي يُستخدم لعلاج التهابات المسالك البولية. ينتمي إلى فئة التريا زا أسينافثلين ويعمل كمثبط لإنزيمات الطوبويزوميراز من النوع الثاني في البكتيريا.

آلية العمل
يمارس جيبوتيداسين تأثيره المضاد للبكتيريا عن طريق تثبيط إنزيمين بكتيريين أساسيين، وهما DNA جيراز والطوبويزوميراز IV، اللذان يلعبان دورًا حيويًا في تكرار الحمض النووي. كونه أول مضاد حيوي من فئة التريا زا أسينافثلين، يرتبط جيبوتيداسين بمواقع فريدة على هذه الإنزيمات، مكونًا مركبات مستقرة لقطع الحمض النووي تعطل وظائفها، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلية البكتيرية. هذه الآلية ذات الهدف المزدوج جديدة وتقلل بشكل كبير من احتمالية حدوث مقاومة، إذ أن البكتيريا تحتاج إلى حدوث طفرات متزامنة في كلا الإنزيمين للهروب من تأثير الدواء.

الحرائك الدوائية
الامتصاص
يُمتص جيبوتيداسين جيدًا عند تناوله عن طريق الفم، حيث تظهر الدراسات أنه يصل إلى أعلى تركيز له في البلازما خلال فترة تتراوح بين 1 إلى 4 ساعات تقريبًا. لا يتأثر امتصاصه بشكل كبير بتناول الطعام، رغم أن الوجبة قد تسبب تأخيرًا طفيفًا في الوصول إلى التركيز الأعلى. يتمتع الدواء بتوافر حيوي فموي يبلغ حوالي 45%، وتزداد تعرض الجسم له بشكل يتناسب مع الجرعة. يتم أيض جيبوتيداسين بشكل رئيسي بواسطة إنزيم CYP3A4، ويزداد امتصاصه والتعرض له بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى أو الكبد.

التوزيع
يُظهر جيبوتيداسين حجم توزيع في حالة التوازن (Vss) متوسط يبلغ 172.9 لتر، مما يشير إلى توزيعه الواسع في أنسجة الجسم. يرتبط الدواء ببروتينات البلازما بنسبة تتراوح بين 25% إلى 41%، مما يدل على درجة متوسطة من ارتباطه بالبروتينات. يمتلك نصف عمر نهائي للإزالة يبلغ حوالي 9.3 ساعات، بمعدل تصفية كلية يبلغ 33.4 لترًا في الساعة، مما يعكس التخلص منه من الجسم عبر المسارات الكلوية وغير الكلوية.

الأيض
يتم أيض جيبوتيداسين بشكل رئيسي عبر المسارات التأكسدية التي تشمل إنزيم السيتوكروم P450 (CYP) وبالتحديد CYP3A4، على الرغم من أن جزءًا كبيرًا منه يُفرز دون تغير. يُطرح حوالي 13–19% من الجرعة عن طريق الأيض، مع وجود مستقلب رئيسي متداول يُعرف باسم M4. يتم التخلص من معظم الدواء عبر البراز (~52%) والبول (~31%)، مع كون الطريق البولي هو المسار الرئيسي للجزء الممتص من الدواء.

الإخراج
يُطرح جيبوتيداسين من الجسم من خلال مزيج من الإخراج عبر البراز والبول. بعد تناول الجرعة عن طريق الفم، يتم التخلص من حوالي 52% من الجرعة في البراز، وحوالي 31% في البول.

الديناميكا الدوائية
جيبوتيداسين هو مثبط جديد وإنهاري لإنزيمات الطوبويزوميراز البكتيرية (NBTI) من الجيل الأول، يقوم بتثبيط إنزيمات DNA جيراز والطوبويزوميراز IV بشكل انتقائي وفعال في قتل البكتيريا. تختلف هذه الآلية ذات الهدف المزدوج عن آلية عمل الفلوروكينولونات، مما يمنحه فعالية ضد البكتيريا بما في ذلك تلك المقاومة للفلوروكينولونات.

الجرعة والتركيزات
يتوفر جيبوتيداسين على شكل أقراص فموية، تحتوي كل قرص على 750 ملغ من المادة الفعالة. تُعطى الجرعة بواقع 1500 ملغ (قرصان كل منهما 750 ملغ) مرتين في اليوم، بفاصل 12 ساعة، خلال نفس اليوم. يمكن تناول جيبوتيداسين مع الطعام أو بدونه، ويجب ابتلاع الأقراص كاملة مع كمية كافية من الماء دون سحقها أو مضغها.

تداخلات الأدوية
يتفاعل جيبوتيداسين مع عدة أدوية بشكل رئيسي عبر أيضه بواسطة إنزيم CYP3A4، وقدرته على إطالة فترة QTc في القلب، ونشاطه العكسي كمثبط للإنزيم أستيل كولينستراز. يجب تجنب مثبطات CYP3A4 القوية (مثل الإيتراكونازول) والمحرضات (مثل الريفامبين)، حيث يمكن أن تزيد أو تقلل من تركيز جيبوتيداسين على التوالي. يزداد خطر حدوث اضطرابات خطيرة في نظم القلب عند تناول جيبوتيداسين مع أدوية أخرى تطيل فترة QTc، لذا ينبغي تجنب هذا الجمع. بالإضافة إلى ذلك، نظراً لكونه مثبطًا لأستيل كولينستراز، يمكن أن يزيد جيبوتيداسين من تأثيرات أدوية أخرى مثبطة لهذا الإنزيم (مثل الدونيبيزيل) أو يعاكس تأثيرات الأدوية المضادة للكولين النظامية. كما يتطلب الأمر مراقبة دقيقة لأدوية معينة مثل الديجوكسين، الذي قد ترتفع مستوياته عند استخدامه مع جيبوتيداسين.

تداخلات الطعام
وفقًا لمعلومات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، لا توجد تداخلات معروفة بين جيبوتيداسين والطعام أو المشروبات. ومع ذلك، يُنصح بتناول الدواء مع الطعام لتقليل الآثار الجانبية الشائعة في الجهاز الهضمي مثل الإسهال والغثيان. كما أن تناول الجرعات بفاصل حوالي 12 ساعة بعد الوجبات يمكن أن يحسن من تحمل الدواء. لا يُعرف ما إذا كان تناول الكحول يؤثر على الدواء، ولكن من الأفضل تقليل استهلاك الكحول لأن جيبوتيداسين قد يسبب الدوار.

موانع الاستعمال
يُمنع استخدام جيبوتيداسين لدى المرضى الذين يعانون من حساسية شديدة تجاه الدواء. يجب تجنبه لدى المرضى الذين لديهم تاريخ في إطالة فترة QTc أو أمراض قلبية موجودة مسبقًا. كما لا يُنصح باستخدامه مع مثبطات CYP3A4 القوية أو لدى المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى أو الكبد، حيث تؤدي هذه الحالات إلى زيادة تعرض الجسم للدواء ورفع خطر إطالة فترة QTc. ويجب توخي الحذر عند استخدامه مع أدوية أخرى ذات تأثير كوليني أو مضاد للكولين.

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية الشائعة:

• الإسهال
• الغثيان
• ألم في البطن
• التهاب الخميرة المهبلية
• الصداع
• الدوار
• الغازات (الانتفاخ)

الآثار الجانبية الخطيرة:

• إطالة فترة QTc في القلب
• الإصابة بعدوى كلوستريديوم ديفيسيل (Clostridioides difficile)
• زيادة التأثيرات الكولينية
• ردود فعل تحسسية

الجرعة الزائدة

• مشاكل في نظم القلب (إطالة فترة QTc):
• تسارع أو خفقان أو عدم انتظام ضربات القلب.
• الدوار، الشعور بالدوخة أو الإغماء.
• ألم أو ضيق في الصدر.
• صعوبة في التحدث بوضوح أو كلام غير واضح (تلعثم).
• تشنجات عضلية.
• زيادة التعرق (فرط التعرق).
• زيادة إفراز اللعاب (فرط اللعاب).
• نوبات صرع.
• تفاقم مشاكل نظم القلب، مثل بطء ضربات القلب الشديد (بطء القلب).
• تشنج القصبات الهوائية (تضيق مجاري التنفس).

السُّمّية
جيبوتيداسين هو مضاد حيوي يُسبب عادةً آثارًا جانبية في الجهاز الهضمي تعتمد على الجرعة مثل الإسهال والغثيان، وتكون غالبًا خفيفة. ومع ذلك، يحمل الدواء مخاطر أكثر خطورة، بما في ذلك إطالة فترة QTc المرتبطة بالجرعة والتي قد تسبب اضطرابات في نظم القلب، وتثبيط إنزيم الأستيل كولينستراز مما قد يؤدي إلى تأثيرات كولينية شديدة، وردود فعل تحسسية مهددة للحياة. كما يُمنع استخدامه لدى المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى أو الكبد، أو الذين لديهم تاريخ من مشاكل نظم القلب.