فينيتوكلاتكس

آلية العمل:
فينيتوكلكس يستهدف بروتينًا معينًا يُدعى BCL-2. يعمل بروتين BCL-2 كمفتاح تشغيل/إيقاف لموت الخلية، حيث يمنع العملية الطبيعية المسماة "الاستماتة" (apoptosis) التي تقوم بالقضاء على الخلايا غير المرغوب فيها. في خلايا الدم السرطانية، خاصة في حالات اللوكيميا اللمفاوية المزمنة (CLL)، واللوكيميا اللمفاوية الصغيرة (SLL)، واللوكيميا النخاعية الحادة (AML)، يتم إنتاج بروتين BCL-2 بشكل مفرط، مما يجعل هذه الخلايا مقاومة للعلاجات الكيميائية التقليدية. يرتبط فينيتوكلكس مباشرةً ببروتين BCL-2، مما يعيد تشغيل مفتاح موت الخلية ويؤدي إلى موتها.

الحركية الدوائية:

الامتصاص: بعد تناول الدواء عن طريق الفم، يصل تركيز البلازما الأقصى إلى الذروة خلال 5 إلى 8 ساعات، ومتوسط زمن نصف العمر يتراوح بين 4 إلى 18 ساعة. الطعام يزيد من توافر فينيتوكلكس الحيوي بمقدار 3 إلى 5 أضعاف، لذا يجب تناول فينيتوكلكس مع الطعام لضمان توافر حيوي كافٍ ومستقر.

التوزيع: حجم التوزيع الظاهري لفينيتوكلكس يتراوح بين 256 إلى 231 لترًا.

الأيض: يتم أيض فينيتوكلكس بشكل رئيسي عبر إنزيمات CYP3A4/5 لتكوين مستقلب رئيسي يُسمى M27، والذي يُعتبر غير نشط من الناحية الدوائية. يُقدّر زمن نصف عمر فينيتوكلكس بحوالي 26 ساعة.

الإخراج: يتم استعادة حوالي 100% من الجرعة المشعة المعطاة في البراز، مع وجود 21% منها على شكل فينيتوكلكس غير متغير.

الحركية الدوائية الديناميكية:

تركيز فينيتوكلكس المتوسط في الحالة الثابتة بمقدار 0.00863 ميكروغرام/مل يقلل عدد الخلايا اللمفاوية لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الدم اللمفاوي المزمن المتكرر أو المقاوم (R/R CLL) والأورام اللمفاوية اللاهودجكينية (NHL) بنسبة 50%. أما التركيز المتوسط في الحالة الثابتة الذي يقلل حجم أورام العقد اللمفاوية بنسبة 50% فهو حوالي 0.146 ميكروغرام/مل، وهو أعلى بحوالي 17 ضعفًا من التركيز المطلوب لتقليل عدد الخلايا اللمفاوية في الدم.

الجرعة وطريقة الاستخدام:

• بشكل عام، تُزاد جرعة فينيتوكلكس تدريجيًا أسبوعيًا. في الأسبوع الأول من العلاج، تبدأ الجرعة من 20 ملغ مرة واحدة يوميًا عن طريق الفم، وتزداد لتصل إلى 400 ملغ أو أكثر يوميًا في الأسبوع الخامس.
• عند استخدامه مع أوبينوتوزوماب، يبدأ أوبينوتوزوماب بجرعة 100 ملغ عن طريق الفم في اليوم الأول من الدورة الأولى، يليها 900 ملغ في اليوم الثاني من الدورة الأولى، ثم 1000 ملغ عن طريق الفم في اليومين 8 و15 من الدورة الأولى، وكذلك في اليوم الأول من كل دورة لاحقة مدتها 28 يومًا، وذلك لمدة 6 دورات إجمالاً.
• في اليوم 22 من الدورة الأولى، يبدأ تناول فينيتوكلكس حسب جدول التدرج التدريجي لمدة 5 أسابيع. بعد الانتهاء من برنامج التدرج التدريجي في اليوم الثاني من الدورة الثانية، يجب على المرضى الاستمرار في تناول 400 ملغ مرة واحدة يوميًا ابتداءً من اليوم الأول من الدورة الثالثة وحتى نهاية الدورة الثانية عشر.

يجب بدء الريتوكسيماب بعد أن يكمل المريض برنامج التدرج التدريجي للجرعة في الأسبوع الخامس ويتناول 400 ملغ من فينيتوكلكس لمدة 7 أيام. يُعطى الريتوكسيماب عن طريق الوريد في اليوم الأول من كل دورة مدتها 28 يومًا، بجرعة 375 ملغ/م² في الدورة الأولى، و500 ملغ/م² في الدورات الثانية حتى السادسة.

موانع الاستعمال:
يُمنع استخدام دواء فينيتوكلكس مع مثبطات CYP3A القوية في بداية العلاج أو خلال مرحلة زيادة الجرعة التدريجية (ram-up) لدى مرضى اللوكيميا اللمفاوية المزمنة (CLL) أو اللمفوما اللمفاوية الصغيرة (SLL)، وذلك بسبب زيادة خطر حدوث متلازمة تحلل الورم (Tumor Lysis Syndrome).

تداخلات الأدوية:
قبل البدء في استخدام دواء فينيتوكلكس، من الضروري استشارة الطبيب بشأن جميع الأدوية الأخرى التي يتناولها المريض لعلاج حالات صحية مختلفة، حيث إن بعض الأدوية قد تتداخل مع بعضها البعض وتؤدي إلى آثار ضارة. فيما يلي بعض الأدوية التي قد تتفاعل مع فينيتوكلكس:
• بوساكونازول (Noxafil) أو كيتوكونازول، وهما يُستخدمان لعلاج العدوى الفطرية.
• ريتونافير، ويُستخدم عادة لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية (HIV).
• ريفامبين، ويُستخدم لعلاج مرض السل (الدرن).
• ديجوكسين، ويُستخدم لعلاج اضطرابات نظم القلب وبعض أنواع فشل القلب.

تفاعلات الطعام:
يجب تجنب تناول الجريب فروت (الليمون الهندي)، البرتقال، المربى المصنوعة من الحمضيات، وفاكهة النجمة (ستارفروت)، كما يُمنع شرب عصائر الجريب فروت أو البرتقال أو فاكهة النجمة أثناء استخدام الدواء.

الآثار الجانبية:
• التهاب الحلق
• الإمساك
• التعب
• نقص العدلات (نيوتروبينيا)
• الإسهال
• فقر الدم
• نقص الصفائح الدموية (ثرومبوسيتوبينيا)
• الإمساك (مُكرر في القائمة)
• الحُمّى
• آلام في العضلات أو المفاصل
• النزيف
• آلام في المعدة
• الدوخة
• الالتهاب الرئوي
• الإنتان (تعفن الدم/السبسيس)

السمّية:
الجرعة الزائدة من الدواء قد تؤدي إلى بعض الآثار السامة، مثل:
• نوبات تشنجية
• التقيؤ
• صعوبة في التنفس

.