طُوِّر فروكوينتينيب خلال العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين بوصفه دواءً موجّهًا مضادًا للسرطان لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي. وقد اعتُمد لأول مرة في الصين عام 2018 تحت الاسم التجاري إلونيت (Elunate)، ثم حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 8 نوفمبر 2023 تحت الاسم التجاري فروزاكلا (Fruzaqla). وركّز تطويره على التثبيط الانتقائي لمستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGFR-1 وVEGFR-2 وVEGFR-3)، مما يمنع تكوّن الأوعية الدموية المغذّية للورم ويحدّ من نموّه. واستند اعتماده إلى تجارب سريرية أظهرت تحسّن البقاء على قيد الحياة إجمالًا والبقاء دون تقدّم المرض لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي الذين سبق لهم تلقّي العلاج.
الأسماء التجارية
فروزاكلا (Fruzaqla®): الاسم التجاري المعروف دوليًا لفروكوينتينيب، الذي اعتمدته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 2023 لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي لدى المرضى الذين سبق لهم تلقّي العلاج.
إلونيت (Elunate®): الاسم التجاري الصيني الأصلي لفروكوينتينيب، الذي اعتُمد لأول مرة في الصين عام 2018 لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي.
آلية العمل
يثبّط الدواء الإشارات الخلوية التي يتوسّطها عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، مما يمنع تكوّن أوعية دموية جديدة تمدّ الخلايا الورمية بالأكسجين والعناصر الغذائية. ويؤدي ذلك إلى تقليل إمداد الورم بالدم، وتثبيط نمو الخلايا السرطانية وتكاثرها، وإبطاء تقدّم الورم، وخصوصًا في سرطان القولون والمستقيم النقيلي.
الحرائك الدوائية
الامتصاص
يُعطى فروكوينتينيب عن طريق الفم، ويُمتص جيدًا من الجهاز الهضمي. ويصل إلى ذروة تركيزه في البلازما (Tmax) بعد نحو ساعتين من تناوله. ولا يؤثّر الطعام بدرجة ملحوظة في امتصاصه، لذا يمكن تناوله مع الطعام أو دونه. ويبلغ توافره الحيوي المطلق نحو 30%.
التوزيع
يتوزّع فروكوينتينيب على نطاق واسع في الجسم، وله حجم توزيع ظاهري كبير. ويرتبط ببروتينات البلازما بنسبة مرتفعة تبلغ نحو 95%، وخصوصًا الألبومين. ويصل إلى أنسجة الورم، حيث يثبّط نشاط مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ويقلّل تكوّن الأوعية الدموية الجديدة، مما يحدّ من نمو الورم.
الأيض
يُستقلب فروكوينتينيب أساسًا في الكبد بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450، وخصوصًا إنزيم CYP3A4. ويخضع للأكسدة وتفاعلات أيضية أخرى لتكوين عدة مستقلبات. وقد يتأثّر أيضه بالأدوية التي تثبّط إنزيم CYP3A4 أو تحفّزه، مما قد يغيّر تركيزه في الدم وتأثيراته العلاجية.
الإطراح
يُطرح فروكوينتينيب أساسًا عبر البراز، وبدرجة أقل عبر البول. ويُطرح في الغالب على هيئة مستقلبات، مع إطراح كمية صغيرة منه دون تغيير. ويبلغ عمر النصف النهائي للإطراح نحو 42 ساعة، مما يسمح بتناوله مرة واحدة يوميًا.
الديناميكا الدوائية
يثبّط الدواء مستقبلات VEGFR-1 وVEGFR-2 وVEGFR-3، مما يمنع تكوّن الأوعية الدموية الجديدة. ويقلّل ذلك إمداد الخلايا الورمية بالأكسجين والعناصر الغذائية، ويثبّط نمو الورم وتقدّمه، ويساعد على السيطرة على سرطان القولون والمستقيم النقيلي.
طريقة الإعطاء
يُعطى فروكوينتينيب عن طريق الفم على هيئة كبسولات، عادةً مرة واحدة يوميًا لمدة 21 يومًا متتاليًا، تليها 7 أيام دون علاج، لتكتمل دورة علاجية مدتها 28 يومًا. ويمكن تناوله مع الطعام أو دونه، ويجب ابتلاع الكبسولات كاملةً مع الماء. ويُوصى بالمراقبة المنتظمة لضغط الدم ووظائف الكبد والبروتين في البول أثناء العلاج.
الجرعات والتركيزات
يتوفّر فروكوينتينيب على هيئة كبسولات فموية بتركيزَي 1 ملغ و5 ملغ. وتبلغ الجرعة الموصى بها للبالغين 5 ملغ مرة واحدة يوميًا لمدة 21 يومًا متتاليًا، تليها 7 أيام دون علاج، لتكتمل دورة مدتها 28 يومًا. وقد تُخفَّض الجرعة إلى 4 ملغ أو 3 ملغ مرة واحدة يوميًا، بحسب مدى تحمّل المريض والآثار الجانبية.
التداخلات الدوائية
قد يتداخل فروكوينتينيب مع الأدوية التي تؤثّر في منظومة إنزيم CYP3A4. فقد تزيد مثبّطات CYP3A4 القوية، مثل الكيتوكونازول والكلاريثروميسين، مستويات فروكوينتينيب وخطر حدوث السُمّية، بينما قد تقلّل محفّزات CYP3A4، مثل الريفامبيسين والكاربامازيبين، فعاليته. وقد يزيد الاستخدام المتزامن مع مضادات التخثّر ومضادات الصفائح الدموية خطر النزيف. لذلك، يُوصى بالمراقبة الدقيقة أثناء العلاج.
التداخلات مع الطعام
يمكن تناول فروكوينتينيب مع الطعام أو دونه، إذ لا يؤثّر الطعام بدرجة ملحوظة في امتصاصه. وينبغي تجنّب الجريب فروت وعصيره، لاحتمال تأثيرهما في أيض الدواء ورفع مستوياته. ويُنصح المرضى باتّباع نظام غذائي متوازن، وتجنّب المكمّلات العشبية التي تؤثّر في نشاط إنزيم CYP3A4، وتناول الدواء في الوقت نفسه يوميًا.
موانع الاستعمال
ينبغي تجنّب استخدامه أثناء الحمل بسبب خطر إلحاق الضرر بالجنين. ويلزم توخّي الحذر لدى المرضى المصابين بقصور كبدي شديد، أو ارتفاع ضغط الدم غير المسيطر عليه، أو نزيف نشط، أو الذين خضعوا لجراحة حديثة، أو لديهم ضعف في التئام الجروح. ولا يُوصى باستخدامه أثناء الرضاعة الطبيعية، وتلزم المراقبة الدقيقة لدى المرضى المصابين باضطرابات القلب والأوعية الدموية.
الآثار الجانبية
ارتفاع ضغط الدم.
التعب والضعف.
الإسهال.
الغثيان والقيء.
فقدان الشهية.
ألم البطن.
متلازمة اليد والقدم «احمرار الأطراف المؤلم في راحتي اليدين وأخمصي القدمين».
البيلة البروتينية «وجود البروتين في البول».
الجرعة الزائدة
يشمل التدبير إيقاف الدواء فورًا، ومراقبة ضغط الدم ووظائف الكبد، وتقديم العلاج الداعم وعلاج الأعراض حسب الحاجة. ولا يوجد ترياق محدّد للجرعة الزائدة من فروكوينتينيب.
السُمّية
قد تسبّب سُمّية فروكوينتينيب ارتفاعًا شديدًا في ضغط الدم، وسُمّية كبدية، وبيلة بروتينية، ونزيفًا، وتأخّرًا في التئام الجروح. وتشمل التأثيرات السُمّية الأخرى الإسهال، والتعب، ومتلازمة اليد والقدم، واضطرابات الجهاز الهضمي. وتُعدّ المراقبة المنتظمة لضغط الدم ووظائف الكبد والبروتين في البول ضرورية للوقاية من المضاعفات الخطيرة.
