دارولوتاميد

الأسماء التجارية

نوبيكا (NUBEQA): الاسم التجاري الرئيسي الذي يُسوَّق به دارولوتاميد.

دارولوتاميد (Darolutamide): الاسم العلمي للدواء.

آلية العمل

دارولوتاميد مثبّط غير ستيرويدي لمستقبلات الأندروجين، يعمل من خلال الحجب التنافسي لهذه المستقبلات في خلايا سرطان البروستاتا. ويمنع الهرمونات الذكرية، مثل التستوستيرون وثنائي هيدروتستوستيرون (DHT)، من الارتباط بمستقبلات الأندروجين. ويؤدي ذلك إلى منع تنشيط هذه المستقبلات وانتقالها إلى نواة الخلية، وتثبيط التعبير عن الجينات المسؤولة عن نمو خلايا سرطان البروستاتا وبقائها. ونتيجة لذلك، يثبّط تكاثر الخلايا السرطانية، ويقلّل نمو الورم، ويُبطئ تقدّم سرطان البروستاتا.

الحرائك الدوائية

الامتصاص

يُعطى دارولوتاميد عن طريق الفم، ويُمتص عبر الجهاز الهضمي بعد تناول القرص. ويبلغ توافره الحيوي الفموي المطلق نحو 30% عند تناوله على معدة فارغة. ويصل الدواء إلى أقصى تركيز له في البلازما (Cmax) بعد نحو أربع ساعات من تناول جرعة واحدة. ويزيد الطعام امتصاصه وتوافره الحيوي بدرجة ملحوظة، بنحو ضعفين إلى ضعفين ونصف مقارنةً بتناوله في حالة الصيام. لذلك، يُوصى بتناول دارولوتاميد مع الطعام لتحسين امتصاصه والحفاظ على مستويات مناسبة منه في مجرى الدم. وعند تناوله بانتظام مرتين يوميًا، يصل عادةً إلى تركيز الحالة المستقرة خلال يومين إلى خمسة أيام.

التوزيع

يتوزّع دارولوتاميد على نطاق واسع في الجسم بعد امتصاصه إلى مجرى الدم. ويبلغ حجم توزيعه عند الحالة المستقرة نحو 119 لترًا، مما يشير إلى توزيعه في أنسجة الجسم. ويرتبط الدواء ببروتينات البلازما بنسبة مرتفعة تبلغ نحو 92%، وخصوصًا الألبومين. كما يتميّز مستقلبه الفعّال، كيتو-دارولوتاميد، بارتباط مرتفع ببروتينات البلازما. ويعبر دارولوتاميد الحاجز الدموي الدماغي بدرجة محدودة، مما يؤدي إلى انخفاض تراكيزه في الجهاز العصبي المركزي. ويصل إلى أنسجة سرطان البروستاتا، حيث يحجب مستقبلات الأندروجين ويُحدث تأثيره العلاجي.

الأيض

يُستقلب دارولوتاميد أساسًا في الكبد من خلال الأيض التأكسدي بواسطة إنزيم السيتوكروم P450 المعروف باسم CYP3A4. كما يُستقلب عبر الاقتران بحمض الغلوكورونيك بواسطة إنزيمَي UGT1A9 وUGT1A1. وخلال هذه العملية، يتحوّل دارولوتاميد إلى مستقلب فعّال يُسمّى كيتو-دارولوتاميد، ويكون التعرّض له في البلازما أعلى من التعرّض للدواء الأصلي. ويخضع هذا المستقلب لتحوّلات إنزيمية إضافية قبل إطراحه من الجسم. ويسهم كلٌّ من دارولوتاميد ومستقلبه الفعّال في النشاط الدوائي الإجمالي.

الإطراح

يُطرح دارولوتاميد من الجسم أساسًا عبر البول والبراز بعد استقلابه في الكبد. وتُطرح نحو 63.4% من الجرعة المُعطاة عبر البول، ونحو 32.4% عبر البراز. ولا تُطرح في البول سوى كمية صغيرة من الدواء دون تغيير، بينما تُطرح نسبة أكبر على هيئة مستقلبات. ويبلغ عمر النصف الفعّال لإطراح دارولوتاميد ومستقلبه الفعّال، كيتو-دارولوتاميد، نحو 20 ساعة. ويُستعاد أكثر من 95% من الجرعة المُعطاة في نواتج الإطراح خلال سبعة أيام من تناولها. وتؤدي وظائف الكلى والكبد دورًا مهمًا في إطراح الدواء، وقد يحتاج المرضى المصابون بقصور كلوي أو كبدي شديد إلى مراقبة خاصة.

الديناميكا الدوائية

دارولوتاميد مثبّط غير ستيرويدي لمستقبلات الأندروجين، يعمل على منع تأثير الهرمونات الذكرية، وخصوصًا التستوستيرون وثنائي هيدروتستوستيرون (DHT). ويثبّط ذلك انتقال مستقبلات الأندروجين إلى نواة الخلية، ويقلّل التعبير عن الجينات المسؤولة عن نمو الخلايا السرطانية وبقائها. ويُستخدم بالتزامن مع علاج الحرمان من الأندروجين لتقليل التحفيز الأندروجيني وتحسين نتائج العلاج.

طريقة الإعطاء

ينبغي تناوله مع الطعام لتحسين الامتصاص والحفاظ على مستويات مناسبة من الدواء في مجرى الدم. ويجب ابتلاع الأقراص كاملةً مع الماء دون سحقها أو مضغها أو كسرها. ويُعطى دارولوتاميد عادةً بالتزامن مع علاج الحرمان من الأندروجين (ADT)، مثل أحد نظائر الهرمون المُطلِق لموجّهات الغدد التناسلية (GnRH)، أو بعد الاستئصال الجراحي للخصيتين. وينبغي للمرضى تناول الدواء بانتظام في الأوقات نفسها يوميًا وفقًا لوصفة الطبيب.

الجرعات والتركيزات

يتوفّر دارولوتاميد تحت الاسم التجاري نوبيكا (NUBEQA) على هيئة أقراص مغلّفة بتركيز 300 ملغ. وتبلغ الجرعة المعتادة الموصى بها للبالغين 600 ملغ «قرصين بتركيز 300 ملغ» عن طريق الفم مرتين يوميًا، بإجمالي جرعة يومية قدرها 1200 ملغ. وينبغي تناوله مع الطعام لتحسين الامتصاص، وابتلاع الأقراص كاملةً مع الماء دون سحقها أو مضغها. وتُخفَّض الجرعة الموصى بها إلى 300 ملغ مرتين يوميًا لدى المرضى المصابين بقصور كلوي شديد أو قصور كبدي متوسط. وقد تُعدَّل الجرعة أيضًا بحسب استجابة المريض للعلاج والآثار الجانبية. ويستمر العلاج عادةً حتى تقدّم المرض أو حدوث سُمّية غير مقبولة.

التداخلات الدوائية

قد يتداخل دارولوتاميد مع عدة أدوية، مما يؤثّر في تراكيزها وفعاليتها العلاجية. وقد تؤدي المحفّزات القوية أو المتوسطة لإنزيم CYP3A4 والبروتين السكري P ‏(P-gp)، مثل الريفامبيسين والكاربامازيبين والفينيتوين، إلى خفض مستويات دارولوتاميد وتقليل فعاليته. كما قد يزيد دارولوتاميد مستويات الأدوية التي تنقلها بروتينات BCRP وOATP1B1/OATP1B3 في الدم، مثل روسوفاستاتين، مما يزيد خطر السُمّية المرتبطة بهذه الأدوية. لذلك، تلزم المراقبة الدقيقة عند استخدام دارولوتاميد مع أدوية أخرى، وقد يكون تعديل الجرعات ضروريًا.

التداخلات مع الطعام

يزيد تناول الدواء مع الطعام توافره الحيوي بنحو ضعفين إلى ضعفين ونصف مقارنةً بتناوله على معدة فارغة. لذلك، ينبغي تناول دارولوتاميد دائمًا مع الطعام لتحسين الامتصاص والحفاظ على مستويات مناسبة منه في مجرى الدم. وينبغي تجنّب الجريب فروت وعصيره أثناء العلاج، لاحتمال تأثيرهما في أيض الدواء وزيادة خطر الآثار الجانبية. وينبغي للمرضى الالتزام بمواعيد منتظمة للوجبات واتّباع تعليمات تناول الدواء الموصوفة لتحقيق فعالية علاجية أفضل.

موانع الاستعمال

يُمنع استخدام دارولوتاميد لدى المرضى الذين لديهم فرط حساسية معروف أو تفاعلات تحسّسية تجاه الدواء أو أيٍّ من مكوّناته. ويجب ألّا تستخدمه النساء الحوامل أو اللاتي قد يصبحن حوامل، لأنه قد يُلحق الضرر بالجنين النامي. كما أنه غير مخصّص للاستخدام لدى الأطفال. ويلزم توخّي الحذر لدى المرضى المصابين بقصور شديد في وظائف الكلى أو الكبد، أو اضطرابات القلب والأوعية الدموية، أو الذين لديهم تاريخ من النوبات التشنّجية. وينبغي إجراء تقييم طبي مناسب قبل بدء العلاج لضمان الاستخدام الآمن والفعّال.

الآثار الجانبية

• التعب والضعف.

• ارتفاع إنزيمات الكبد (AST وALT).

• انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء «نقص العدلات».

• ارتفاع مستويات البيليروبين.

• الطفح الجلدي.

• ألم الأطراف.

• الإمساك.

• انخفاض الشهية.

• الغثيان.

• زيادة الوزن.

• ارتفاع ضغط الدم.

• فقر الدم.

الجرعة الزائدة

قد تحدث الجرعة الزائدة من دارولوتاميد نتيجة تناول جرعة أعلى من الموصوفة. وقد قيّمت الدراسات السريرية جرعات تصل إلى 900 ملغ مرتين يوميًا دون ملاحظة سُمّية تحدّ من الجرعة. ومع ذلك، لم تُثبت سلامة الجرعات المفرطة بشكل كامل، وخصوصًا لدى المرضى المصابين بقصور في وظائف الكلى أو الكبد. ولا يوجد ترياق محدّد للجرعة الزائدة من دارولوتاميد. ويشمل التدبير التقييم الطبي الفوري، وتقديم العلاج الداعم، ومراقبة الحالة السريرية للمريض.

السُمّية

قد تحدث سُمّية دارولوتاميد نتيجة التعرّض المفرط للدواء أو زيادة تراكمه، وخصوصًا لدى المرضى المصابين بقصور شديد في وظائف الكلى أو الكبد. وقد يسبّب آثارًا جانبية مثل التعب، والضعف، والطفح الجلدي، وارتفاع إنزيمات الكبد، وانخفاض عدد خلايا الدم البيضاء، والإمساك، وارتفاع مستويات البيليروبين. وقد تحدث لدى بعض المرضى مضاعفات خطيرة، مثل مرض القلب الإقفاري والنوبات التشنّجية. ولا يوجد ترياق محدّد معروف لسُمّية دارولوتاميد. ويشمل التدبير التقييم الطبي، ومراقبة وظائف الكبد والكلى، وتقديم العلاج الداعم، وتعديل الجرعة أو إيقاف الدواء مؤقتًا تحت إشراف طبي.