أفابريتينيب

الأسماء التجارية

سُوِّق عقار "أفابريتينيب" (Avapritinib) بأسماء مختلفة حسب المنطقة:

"أيفاكيت" (Ayvakit) في الولايات المتحدة.

"أيفاكيت" (Ayvakyt) في الاتحاد الأوروبي.

آلية العمل

يعمل "أفابريتينيب" على تثبيط إنزيمات "تيروسين كيناز" (tyrosine kinases)، بما في ذلك الأشكال الطافرة من بروتيني "KIT" و"PDGFRA". وتشمل أهدافه طفرات مثل "KIT D816V" و"PDGFRA D842V"، بالإضافة إلى طفرات أخرى تؤدي إلى تنشيط بروتيني "KIT" و"PDGFRA". تتسبب هذه الطفرات في بقاء المستقبلات في حالة نشاط مستمر، مما يحفز النمو غير الطبيعي للخلايا الصارية (mast cells) أو الخلايا الورمية. ويقوم "أفابريتينيب" بالحد من هذا النشاط عن طريق تثبيط هذه الإنزيمات.

الحرائك الدوائية

الامتصاص

بعد تناول جرعة واحدة، يصل "أفابريتينيب" إلى ذروة تركيزه في الدم خلال فترة تتراوح في المتوسط ​​بين ساعتين وأربع ساعات. ومع الاستمرار في تناول الجرعات اليومية، يتم الوصول إلى حالة التركيز الثابت (steady-state) قبل اليوم الخامس عشر. وبالمقارنة مع حالة الصيام، يؤدي تناول وجبة غنية بالدهون وعالية السعرات الحرارية إلى زيادة ذروة التركيز بنسبة 59%، وزيادة إجمالي التعرض للدواء (المساحة تحت المنحنى - AUC) بنسبة 29%. وتوصي النشرة الطبية المعتمدة في الولايات المتحدة بتناول الدواء على معدة فارغة، قبل الوجبة بساعة واحدة على الأقل، أو بعد الوجبة بساعتين.

التوزيع

يتراوح حجم التوزيع الظاهري المسجل للدواء بين 1310 و1900 لتر، وذلك اعتماداً على مجموعة المرضى والجرعة المعطاة. وفي الاختبارات المعملية، وُجد أن 98.8% من عقار "أفابريتينيب" يرتبط ببروتينات البلازما، بينما بلغت نسبة تركيزه في الدم مقارنة بالبلازما 0.95.

الاستقلاب (الأيض)

يخضع "أفابريتينيب" للاستقلاب بشكل رئيسي بواسطة الإنزيمين "CYP3A4" و"CYP3A5"، وبدرجة أقل بواسطة الإنزيم "CYP2C9". ومن بين النواتج الاستقلابية الرئيسية التي تدور في الجسم بعد تناول جرعة موسومة إشعاعياً: المركب "M690" (وهو هيدروكسي-غلوكورونيد يتكون بشكل أساسي عبر الإنزيم "UGT1A3")، والمركب "M499" (الذي ينتج عن طريق عملية نزع الأمين التأكسدي). وتشير النشرة الطبية إلى أنه من غير المرجح أن يسهم المركب "M499" في التأثير العلاجي للدواء عند الجرعات الموصى بها. الإطراح

تراوح متوسط ​​عمر النصف في البلازما باختلاف مجموعة المرضى؛ إذ بلغ 32–57 ساعة لدى المصابين بأورام انسجة الجهاز الهضمي (GIST)، و20–39 ساعة لدى المصابين بكثرة الخلايا البدينة الجهازية المتقدمة (advanced systemic mastocytosis)، و38–45 ساعة لدى المصابين بكثرة الخلايا البدينة الجهازية الخاملة (indolent systemic mastocytosis). وبعد إعطاء جرعة واحدة موسومة إشعاعياً، وُجد حوالي 70% من النشاط الإشعاعي في البراز، و18% في البول، بينما لم يُعثر إلا على كميات ضئيلة من عقار "أفابريتينيب" (avapritinib) في صورته الأصلية في كليهما.

الديناميكية الدوائية

يعمل عقار "أفابريتينيب" عن طريق تثبيط إنزيمات "تيروسين كيناز" (tyrosine kinases)، بما في ذلك بروتينات KIT وPDGFRA الطافرة. وتؤدي بعض طفرات KIT وPDGFRA إلى بقاء هذه البروتينات في حالة نشطة، مما يدعم نمو الخلايا البدينة أو الخلايا الورمية. ويقوم "أفابريتينيب" بتثبيط مسارات الإشارات هذه، بما في ذلك النشاط المرتبط بطفرتي KIT D816V وPDGFRA D842V.

وفي الدراسات التي أُجريت على حالات أورام أنسجة الجهاز الهضمي (GIST) وكثرة الخلايا البدينة الجهازية المتقدمة، ارتبط التعرض لمستويات أعلى من "أفابريتينيب" بزيادة معدلات حدوث بعض الآثار الجانبية الخطيرة، والتأثيرات الإدراكية، والوذمة. كما أظهرت دراسة صغيرة عدم وجود زيادة كبيرة في متوسط ​​فترة QTc (في تخطيط القلب الكهربائي) عند استخدام جرعات يومية قدرها 300 أو 400 ملغ.

طريقة الإعطاء

يُؤخذ عقار "أفابريتينيب" عن طريق الفم مرة واحدة يومياً، بعيداً عن الطعام؛ أي قبل تناول الطعام بساعة على الأقل أو بعده بساعتين. وفي حال تبقى أقل من ثماني ساعات على موعد الجرعة التالية، تُترك الجرعة الفائتة ولا يتم تعويضها. وإذا حدث قيء، يُنصح المرضى بعدم تناول جرعة بديلة، والانتظار حتى موعد الجرعة التالية المقررة.

الجرعات والتركيزات

يتوفر العقار في أقراص بتركيزات 25 ملغ، و50 ملغ، و100 ملغ، و200 ملغ، و300 ملغ. ويمكن تعديل الجرعة بناءً على ظهور آثار جانبية، أو التداخل مع أدوية أخرى، أو في حالات القصور الكبدي الشديد.

التداخلات الدوائية

قد تؤدي مثبطات إنزيم CYP3A (سواء كانت قوية أو متوسطة) إلى رفع مستويات "أفابريتينيب" في الجسم وزيادة خطر حدوث آثار جانبية؛ لذا تنص التعليمات على تجنب استخدامها. وفي حال تعذر تجنب استخدام مثبط متوسط ​​القوة، تُخفض الجرعة البدئية لتصبح 100 ملغ يومياً لحالات أورام أنسجة الجهاز الهضمي (GIST)، و50 ملغ يومياً لحالات كثرة الخلايا البدينة الجهازية المتقدمة (AdvSM). يُنصح بتجنب هذا المزيج في حالة استخدام مثبطات إنزيم CYP3A.

قد تُؤدي مُحفزات إنزيم CYP3A القوية والمتوسطة إلى خفض مستويات أفابريتينيب وتقليل فعاليته؛ لذا يُنصح بتجنبها.

قد يزيد أفابريتينيب من التعرض للإيثينيل إستراديول في بعض موانع الحمل الهرمونية. وقد قدم النشرة إرشادات إضافية حول اختيار موانع الحمل.

عند استخدام جرعات مُخصصة لأورام الجهاز الهضمي، قد يرفع أفابريتينيب مستويات أدوية CYP3A ذات النطاق العلاجي الضيق. لذا يُنصح بمراجعة إرشادات وصف هذه الأدوية.

لم تُظهر الدراسات المذكورة في النشرة أن الأدوية التي تُقلل من حموضة المعدة تُسبب تغييرات ذات دلالة سريرية في التعرض لأفابريتينيب.

التفاعلات مع الطعام

يُؤخذ أفابريتينيب على معدة فارغة، قبل ساعة على الأقل من تناول الطعام أو بعد ساعتين على الأقل منه. تناول وجبة غنية بالدهون يزيد من ذروة تركيز الدواء في الدم والتعرض الكلي له. نُصح المرضى باستشارة الطبيب أو الصيدلي بشأن الجريب فروت وعصيره، والإبلاغ عن جميع الأدوية والفيتامينات والمكملات العشبية التي يتناولونها. قد ترفع بعض الأدوية أو تخفض مستويات أفابريتينيب في الدم.

موانع الاستعمال

لم تُدرج معلومات وصف الدواء في الولايات المتحدة أي موانع استعمال رسمية. نُصح المرضى بإبلاغ الطبيب المعالج في حال وجود تاريخ مرضي لنزيف دماغي، أو تمدد الأوعية الدموية، أو سكتة دماغية حديثة، أو انخفاض في عدد الصفائح الدموية، أو مشاكل في الكبد. يحمل أفابريتينيب مخاطر حدوث نزيف حاد وإلحاق الضرر بالجنين.

الآثار الجانبية

تختلف الآثار الجانبية الشائعة باختلاف الحالة:

الخلاصة: تورم أو احتباس سوائل، غثيان، إرهاق، مشاكل في الذاكرة أو التفكير، قيء، فقدان الشهية، إسهال، ألم في البطن، إمساك، طفح جلدي، ودوار.

تشمل المخاطر الخطيرة نزيفًا دماغيًا، تغيرات في التفكير أو اليقظة، انخفاض عدد الصفائح الدموية - خاصةً في حالات داء الخلايا البدينة الجهازي المتقدم - وحساسية لأشعة الشمس. قد يُلحق دواء أفابريتينيب ضررًا بالجنين.

الجرعة الزائدة

لا تتضمن معلومات وصف الدواء الحالية في الولايات المتحدة بروتوكولًا مخصصًا لعلاج الجرعة الزائدة أو ترياقًا. يُنصح أي شخص تناول جرعة زائدة بالاتصال بمركز السموم أو قسم الطوارئ فورًا. يُنصح المرضى بعدم تناول جرعة إضافية بعد القيء أو مضاعفة الجرعة الفائتة.

السمية

تشمل سمية أفابريتينيب الآثار الخطيرة المذكورة أعلاه، بالإضافة إلى تغيرات محتملة في تعداد الدم ونتائج التحاليل المخبرية. قد يزداد الخطر عند ارتفاع مستويات الدواء في الدم، بما في ذلك من خلال التفاعلات مع أدوية معينة أو تناوله مع وجبة غنية بالدهون. في الدراسات التي أجريت على الحيوانات، ارتبطت التعرضات العالية بالرعشة والنزيف في الدماغ أو الحبل الشوكي وإلحاق الضرر بالجنين؛ ولم تتنبأ تلك النتائج بالضبط بما سيحدث في مريض فردي.