أداغراسيب

الأسماء التجارية

Krazatiq – يُسوق لعلاج السرطانات التي تحمل طفرة KRAS G12C، ولا سيما سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC).

آلية العمل

يُعد عقار "أداغراسيب" (Adagrasib) مثبطاً انتقائياً وتساهمياً لبروتين KRAS G12C المتحور، وهو بروتين يوجد عادةً في أنواع من السرطان مثل سرطان الرئة غير صغير الخلايا وسرطان القولون والمستقيم. يعمل بروتين KRAS في الحالة الطبيعية كمفتاح جزيئي، حيث يتنقل بين حالة نشطة مرتبطة بـ GTP وحالة غير نشطة مرتبطة بـ GDP لتنظيم نمو الخلايا وبقائها. أما في الأورام التي تحمل طفرة G12C، فغالباً ما يكون بروتين KRAS نشطاً بشكل مستمر، مما يؤدي إلى تكاثر غير منضبط للخلايا. يرتبط "أداغراسيب" تساهمياً ببقايا الحمض الأميني "سيستين" (cysteine) عند الموقع 12 من بروتين KRAS G12C في صورته غير النشطة (المرتبطة بـ GDP)، مما يمنعه من التحول إلى الحالة النشطة. يؤدي هذا التثبيط إلى حجب مسارات نقل الإشارة الخلوية (مثل مساري MAPK/ERK وPI3K/AKT)، مما يقلل في النهاية من نمو الخلايا الورمية وبقائها، مع الحفاظ على بروتينات KRAS الطبيعية وتقليل الآثار الجانبية غير المستهدفة.

الحركية الدوائية

الامتصاص

يُعطى عقار "أداغراسيب" عن طريق الفم ويُمتص عبر الجهاز الهضمي. بعد تناول الجرعة الفموية، يصل العقار إلى ذروة تركيزه في البلازما (Tmax) عادةً في غضون 6 إلى 8 ساعات. يكون للطعام تأثير ضئيل على التعرض الكلي للدواء، رغم أن تناوله مع وجبة قد يؤخر الامتصاص قليلاً. يُظهر الدواء توافراً حيوياً متوسطاً، وتدعم خصائصه الحركية الدوائية نظام الجرعات مرتين يومياً للحفاظ على المستويات العلاجية في البلازما.

التوزيع

يتميز عقار "أداغراسيب" (Krazati) بحجم توزيع ظاهري (Vd) كبير يبلغ حوالي 942 لتراً.

الاستقلاب (التمثيل الغذائي)

يخضع "أداغراسيب" للاستقلاب بشكل أساسي في الكبد، وتحديداً بواسطة إنزيم CYP3A4، ليتحول إلى نواتج استقلابية غير نشطة. ويعني هذا المسار الاستقلابي أن الأدوية التي تحفز أو تثبط إنزيم CYP3A4 بقوة يمكن أن تؤثر بشكل كبير على مستويات "أداغراسيب". تساعد عملية الاستقلاب في تنظيم تعرض الجسم للدواء وتساهم في التخلص منه.

الإطراح (التخلص من الدواء)

يُطرح "أداغراسيب" بشكل رئيسي عن طريق البراز، مع إطراح جزء أصغر منه في البول. يدعم عمر النصف للدواء -الذي يبلغ حوالي 24 ساعة- نظام الجرعات مرتين يومياً، كما يتأثر معدل التخلص من الدواء (التصفية) بعملية الاستقلاب الكبدي عبر إنزيم CYP3A4. يتيح ملف الإطراح (التخلص من الدواء) هذا الحفاظ على تركيزات ثابتة في البلازما لتحقيق تثبيط فعال لبروتين KRAS G12C.

الديناميكا الدوائية

يعمل دواء "أداغراسيب" (Adagrasib) على تثبيط بروتين KRAS G12C الطافر بشكل انتقائي وغير عكسي، مما يمنعه من تنشيط مسارات الإشارات الخلوية اللاحقة - مثل MAPK/ERK وPI3K/AKT - التي تحفز تكاثر الخلايا الورمية وبقاءها. ومن خلال تثبيت بروتين KRAS G12C في حالته غير النشطة المرتبطة بـ GDP، يقلل "أداغراسيب" من نمو الورم ويمكن أن يحفز موت الخلايا السرطانية. وتُظهر دراسات الديناميكا الدوائية حدوث تثبيط لإشارات KRAS يعتمد على الجرعة، مصحوباً بانخفاض في حجم الورم ونشاطه لدى المرضى المصابين بأنواع السرطان التي تحمل طفرة KRAS G12C. وتستمر تأثيرات الدواء عند تناوله مرتين يومياً، وهو ما يرتبط بالحفاظ على تركيزات في البلازما تتجاوز الحد الأدنى المثبط المستهدف.

طريقة الإعطاء

يُعطى دواء "أداغراسيب" عن طريق الفم في صورة أقراص. ويكون نظام الجرعات الموصى به هو تناول الدواء مرتين يومياً، سواء مع الطعام أو بدونه، للحفاظ على مستويات فعالة في البلازما. ويُنصح المرضى بابتلاع الأقراص كاملة واتباع أي توجيهات محددة تتعلق بتعديل الجرعة في حالات القصور الكبدي أو الكلوي، أو التفاعلات الدوائية، أو الآثار الجانبية.

الجرعة والتركيز

عادةً ما يُعطى "أداغراسيب" بجرعة 600 ملغ عن طريق الفم مرتين يومياً. ويتوفر الدواء في أقراص بتركيز 150 ملغ، لذا يتضمن النظام العلاجي القياسي تناول أربع أقراص في الجرعة الواحدة. وقد يلزم تعديل الجرعة للمرضى الذين يعانون من آثار جانبية أو قصور كبدي أو كلوي متوسط ​​الشدة، وذلك وفقاً لتوجيهات مقدم الرعاية الصحية.

التفاعلات الدوائية

يخضع "أداغراسيب" للاستقلاب (التمثيل الغذائي) بواسطة إنزيم CYP3A4؛ لذا قد تؤدي مثبطات هذا الإنزيم إلى زيادة مستويات الدواء، بينما قد تقلل المحفزات من فعاليته. كما يقوم الدواء بتثبيت ضعيف لبروتين P-glycoprotein، مما قد يؤثر على أدوية أخرى.

التفاعلات مع الطعام

يمكن تناول "أداغراسيب" مع الطعام أو بدونه، حيث أن الوجبات لها تأثير ضئيل على امتصاصه الكلي. وقد تؤدي الوجبات الغنية بالدهون أو الوجبات الكبيرة إلى تأخير طفيف في الوقت اللازم للوصول إلى ذروة التركيز، لكنها لا تؤثر بشكل كبير على مستوى تعرض الجسم للدواء.

موانع الاستعمال

يُمنع استخدام "أداغراسيب" لدى المرضى الذين لديهم فرط حساسية معروف تجاه الدواء أو أي من مكوناته غير الفعالة (السواغات). كما يُنصح بالحذر عند استخدامه للأفراد الذين يعانون من قصور كبدي حاد أو أولئك الذين يتناولون محفزات قوية لإنزيم CYP3A4، حيث يمكن أن تؤدي هذه الحالات إلى تغيير كبير في مستويات الدواء وزيادة خطر السمية. الآثار الجانبية

الآثار الجانبية الشائعة:

• إسهال.

• غثيان.

• قيء.

• تعب.

• ارتفاع إنزيمات الكبد.

• نقص الشهية.

• آثار ضارة أقل شيوعاً ولكنها خطيرة:

• سمية كبدية.

• مرض الرئة الخلالي.

• إطالة فترة QT.

السمية

تُعد السمية المرتبطة بعقار "أداغراسيب" (Adagrasib) قابلة للسيطرة عليها بشكل عام، ولكنها قد تشمل سمية كبدية، وسمية في الجهاز الهضمي (إسهال، غثيان، قيء)، وتأثيرات قلبية مثل إطالة فترة QT. وقد تتطلب حالات السمية الشديدة أو المستمرة إيقاف الجرعة مؤقتاً، أو تقليلها، أو التوقف عن تناول الدواء تماماً. يلزم إجراء مراقبة دقيقة لوظائف الكبد، ومستويات الكهارل (الإلكتروليتات)، والحالة القلبية.