Topiramate

NOMS COMMERCIAUX

Aux États-Unis, le topiramate était commercialisé sous le nom de Topamax (comprimés à libération immédiate et gélules à saupoudrer), Trokendi XR et Qudexy XR (gélules à libération prolongée) et Eprontia (solution orale). Les noms commerciaux et la disponibilité variaient selon les pays.

MÉCANISME D'ACTION

Le mécanisme exact par lequel le topiramate contrôlait les crises et prévenait la migraine restait incertain. Des études suggéraient qu'il réduisait l'excitabilité des cellules nerveuses de plusieurs manières : en bloquant les canaux sodiques voltage-dépendants, en renforçant l'activité du GABA au niveau de certains récepteurs GABA-A, en limitant la transmission du signal via les récepteurs du glutamate de type AMPA/kaïnate et en inhibant l'anhydrase carbonique, en particulier les isoformes II et IV. Ces effets étaient considérés comme contribuant à son action clinique.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les valeurs ci-dessous concernaient le topiramate à libération immédiate. Les formulations à libération prolongée présentaient des profils d'absorption différents.

Absorption

Après administration orale, le topiramate passait rapidement dans la circulation sanguine. Les concentrations plasmatiques atteignaient un pic environ 2 heures après une dose de 400 mg à libération immédiate. La biodisponibilité des comprimés représentait environ 80 % de celle d'une solution orale, et l'absorption n'était pas modifiée de manière significative par la prise d'aliments.

Distribution

Environ 15 à 41 % du topiramate se liait aux protéines plasmatiques, cette proportion variant en fonction de la concentration du médicament. Dans la plage de doses étudiée (200 à 800 mg par jour), les concentrations sanguines augmentaient de manière à peu près proportionnelle à la dose.

Métabolisme

L'organisme ne métabolisait qu'une faible fraction du topiramate. Les chercheurs ont identifié six métabolites produits par hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation. Chacun représentait moins de 5 % de la dose administrée.

Élimination

Le topiramate était principalement éliminé de l'organisme par les reins. Environ 70 % d'une dose était excrété sous forme inchangée dans l'urine. Sa demi-vie d'élimination moyenne était d'environ 21 heures, et les concentrations plasmatiques se stabilisaient généralement après environ 4 jours chez les personnes ayant une fonction rénale normale. Une insuffisance rénale réduisait sa clairance.

PHARMACODYNAMIE

Le mécanisme d'action exact du topiramate dans le contrôle des crises et la prévention des migraines restait incertain. Les recherches suggéraient qu'il réduisait l'activité des canaux sodiques voltage-dépendants, renforçait certains signaux médiés par le GABA, limitait l'activité du glutamate au niveau des récepteurs AMPA/kaïnate et inhibait l'anhydrase carbonique. L'ensemble de ces effets pouvait contribuer à son action thérapeutique.

ADMINISTRATION

Le topiramate à libération immédiate était administré par voie orale, avec ou sans nourriture. Les comprimés devaient être avalés entiers, car les briser libérait un goût amer. Les gélules à saupoudrer pouvaient être avalées entières ou ouvertes, leur contenu étant alors déposé sur l'équivalent d'une cuillère à café d'aliment à consistance molle. Le mélange devait être avalé immédiatement sans être mâché et ne pas être conservé pour une utilisation ultérieure. Le traitement était généralement instauré et arrêté progressivement, sous la supervision d'un clinicien.

POSOLOGIE ET ​​DOSAGES

Les recommandations posologiques étaient fournies aux professionnels de santé qualifiés pour guider la prise en charge clinique. Le traitement était individualisé en fonction de l'affection traitée, de l'âge et du poids du patient, de la fonction rénale et hépatique, des affections concomitantes, des autres médicaments pris et de la réponse au traitement. L'information complète de prescription devait être consultée avant le début du traitement ou tout ajustement de la dose.

Dosage

25 mg

50 mg

100 mg

200 mg

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

• La phénytoïne et la carbamazépine réduisaient les concentrations de topiramate, ce qui pouvait nécessiter un ajustement de la dose.

• L'association de l'acide valproïque et du topiramate était associée à une augmentation du taux d'ammoniac sanguin, à une encéphalopathie et à une baisse de la température corporelle.

• Les contraceptifs hormonaux pouvaient perdre de leur efficacité, même en l'absence de saignements intermenstruels. 

• L’acétazolamide et le zonisamide pouvaient accroître les risques d’acidose métabolique et de calculs rénaux.

• L’hydrochlorothiazide augmentait l’exposition au topiramate. À forte dose, le topiramate pouvait accroître l’exposition au lithium, tandis que son utilisation concomitante avec la pioglitazone nécessitait une surveillance plus étroite de l’équilibre glycémique.

INTERACTIONS AVEC LES ALIMENTS

Les recommandations indiquaient que le topiramate pouvait être pris avec ou sans nourriture. Un apport hydrique suffisant était recommandé pour réduire le risque de calculs rénaux. Le recours à un régime cétogène ou à tout autre régime riche en graisses et pauvre en glucides était déconseillé, car cela pouvait augmenter les risques de calculs rénaux et d’accumulation d’acide dans le sang.

La consommation d'alcool pouvait aggraver la somnolence et les troubles de la réflexion. Pour certains médicaments à libération prolongée, les instructions prévoyaient d'éviter l'alcool pendant les six heures précédant et suivant la prise d'une dose ; les recommandations précises variaient selon le produit utilisé.

CONTRE-INDICATIONS

La notice du comprimé (aux États-Unis) mentionnée indiquait qu'une réaction allergique antérieure au topiramate ou à l'un des composants du comprimé constituait une contre-indication formelle. En cas de grossesse, une consultation rapide avec le prescripteur s'imposait, car le médicament pouvait nuire au fœtus. Une maladie rénale, des antécédents de calculs rénaux, une acidose métabolique ou le suivi d'un régime cétogène nécessitaient également une évaluation attentive. L'arrêt brutal du traitement était déconseillé, en particulier lorsque le topiramate était utilisé pour contrôler des crises d'épilepsie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables signalés comprenaient des fourmillements dans les mains ou les pieds, une perte d'appétit, une perte de poids, une altération du goût, des nausées, de la diarrhée, des étourdissements, de la somnolence ainsi que des difficultés de concentration ou à trouver ses mots. L'apparition de douleurs oculaires ou de troubles de la vision, une diminution de la transpiration accompagnée de fièvre, une éruption cutanée sévère ou un gonflement, une confusion marquée et des idées suicidaires constituaient des signes d'alerte nécessitant une consultation médicale rapide.

SURDOSAGE

Un surdosage pouvait entraîner une somnolence sévère, une confusion, des troubles de la parole ou de la vision, une perte de coordination, des convulsions, une hypotension artérielle, un coma ou une acidose métabolique grave. En cas de suspicion de surdosage, il était recommandé de contacter immédiatement un centre antipoison ou les services d'urgence, même en l'absence de symptômes. La prise en charge hospitalière reposait sur un traitement de soutien ; l'hémodialyse pouvait permettre d'éliminer le médicament dans les cas les plus graves.

TOXICITÉ

Une acidose métabolique pouvait également survenir dans le cadre d'une utilisation conforme à la prescription. Les signes possibles incluaient une fatigue inhabituelle, une perte d'appétit, une respiration rapide, une confusion ou un rythme cardiaque irrégulier. Si elle persistait, cette acidose pouvait favoriser la formation de calculs rénaux et entraîner des problèmes osseux. Les informations relatives au médicament recommandaient de mesurer le taux de bicarbonate sanguin avant le début du traitement puis périodiquement par la suite.